目 录

2021年第四期总第72期

医药动态

急诊科重点关注短缺药品替代药品目录的建立

最新卫健委静脉用药指南权威发布,来看详细解读

门诊慢性病用药保障,既尽力而为,又量力而行

临床药学、用药指导

影响替考拉宁谷浓度的多因素分析及预测模型研究

新型抗巨细胞病毒药物——马立巴韦

治疗银屑病新型药物——Bimekizumab

处方点评

处方点评

药物警戒、药物不良反应

山东省超药品说明书用药专家共识

质子泵抑制剂合理用药中临床支持决策系统的作用

全科临床诊疗思维系列:便秘

药事管理、用药小知识

你知道吗?药品有效期≠使用期

鱼油、鱼肝油、维生素AD滴剂的区别

常见病联合用药|流行性腮腺炎

2021年第四季度我院不良反应汇总

急诊科重点关注短缺药品替代药品目录的建立

  药品短缺是一个全球性难题。药品短缺不仅会影响正常的医学诊治工作，降低医疗质量和诊疗效率，更容易引发社会和道德问题，特别是在急诊科。急诊科中有相当比例的患者为危急重症患者。而治疗这些患者除了明确的诊断，还要有针对性的药物，特别是中毒、外伤大出血、心脑血管意外等患者。在第一时间对这些患者给予针对性的药物治疗，是拯救生命、提高生存质量至关重要的一个环节。如果在急诊科发生抢救药物短缺，后果不堪设想。短缺药品指在一段时间或一定区域内不能正常供应的药品。最近几年，我国药品短缺现象受到广泛关注。为了改革完善短缺药品供应保障机制、更好地满足人民健康和临床合理用药需求，应对药品短缺可能对社会造成的影响，2017年6月，国家卫生健康委员会（简称国家卫健委）等 9 个部门联合印发《关于改革完善短缺药品供应保障机制的实施意见》，要求到2020年建立成熟稳定的短缺药品实时监测预警和分级应对体系，构建短缺药品信息收集、汇总分析、部门协调、分级应对、行业引导“五位一体”的工作格局，形成具有中国特色的短缺药品供应保障制度。2020年，国家卫健委会同国家短缺药品供应保障工作会商联动机制的11家成员单位，组织印发了《国家短缺药品清单管理办法（试行）》。上述政策的出台是国家完善短缺药品汇报制度的体现，是更好保障群众基本用药需求的重要措施与指引方向。本研究对急诊科重点关注短缺药品的可能替代药品开展调查，旨在建立急诊科重点关注短缺药品的替代药品目录及替代分级，包括不同类别药品的可替代性和同类别不同品种的可 替代性.
  重点关注短缺药品是指国家卫健委信息中心药品基本信息标准数据库中指定的141种短缺药品；最 近3 年间临床所有在用药物的 ATC 编码由2016— 2018 年中国药学会全国医药经济信息网数据库（简称 CMEI 数据库）获得；药品使用科室分布情况由 2018年北京普瑞快思医药咨询有限公司医院处方分析项目数据库（简称医院处方分析项目数据库）获得
首先根据医院处方分析项目数据库中急诊科药品使用情况，从 141 种重点关注短缺药品中筛选出急诊科涉及的短缺药品。按照 ATC 前四级编码相同的原则，在 CMEI 数据库中找到与急诊科涉及的重点关注短缺药品ATC前四级编码相同的药品，以建立急诊科重点关注短缺药品备选替代药品初始目录（简称初始目录）。然后遴选 5位硕士以上学历、副高级职称的专业药学人员，通过专家访谈、专家小组讨论等方式，按照急诊科内同等疗效的原则，对初始目录中的备选替代药品进行初筛，剔除与重点关注短缺药品具有相同ATC前四级编码、但在急诊科使用疗效不同的药物.
根据初筛后结果设计调查表，调查表包括2 部分：第一部分为被调查人员基本信息，包括被调查人员所在城市、职称/ 职务；第二部分为重点关注短缺药品及其备选替代药品信息。针对每一种重点关注短缺药品列出备选替代药品，并配以各种药物的规格、剂型信息，以便为专家选择替代药品提供参考依据。其中，替代药品按照是否与被替代药具有同等效用，将替代药品分为完全替代、大部分可替代、部分可替代、少部分可替代、不可替代和不确定几种情况。除上述闭合问题外，为了获取与重点关注短缺药品具有不同 ATC 小类编码但相同疗效的替代药品，每个重点关注短缺药品均设置 了开放性问题，以便被调查者补充问卷中未列出的替代药品。调查通过“问卷星”在网站和手机客户端上实施。采用方便抽样，选择中国药学会全国医药经济信息网中三级甲等综合医院，共 11 个省（自治区/直辖市）的33家医院开展调查
针对某一种备选替代药品能否判定其可替代重点关注短缺药品，本研究根据公式 t=（回答完全替代数+回答大部分可替代数+回答部分可替代数）（/ 回答部分可替代数+回答少部分可替代数+ 回答不可替代数）判定替代的可能性：若 t≥2，则判定为可以替代；若 1≤t<2，则判定为可以考虑替代；若 t<1，则判定为不可替代。t值越高，说明可替代性越强。对于未提供备选替代药品的重点关注短缺药品，以调查对象回答最多的选项来判断是否可以替代。1. 2. 4 最终替代药品目录的建立 遴选 16 位临床医学和药学领域专家，对调查后确定的替代药品目录、替代药品情况与建议进行最终审定。根据审定意见，形成最终替代药品目录，并确定替代药品建议.
  在获得问卷信息后，建立Excel数据库，汇总调查信息。研究采用描述性统计分析方法，分别计算可以被替代药物、可以考虑被替代药物和不能被替代药物比例。对于调查医生的职称均衡性方面采用 χ2检验
  从 141 种重点关注短缺药品中筛选出急诊科涉及的有 49 种。其中按照 ATC 编码前四级相同的原则，有 30 种具有备选替代药品，备选替代药品共53 种；剩下的19 种未能找到具有相同 ATC 前四级编码的备选替代药品。经过专家访谈和小组会议讨论，剔除重点关注药品中的右旋糖酐40 粉针剂（无此剂型）、尼卡地平片剂（急诊科不常用）；剔除亚甲蓝注射液和硫酸镁注射液对应的替代药品（分别为复方电解质溶液剂、混合糖电解质溶液剂、转化糖电解质溶液剂，维生素 C 片剂。上述 4种与亚甲蓝注射液和硫酸镁注射液具有相同 ATC 前四级编码但急诊科内疗效不同），将亚甲蓝注射液和硫酸镁注射液移入无备选替代药品的重点关注药品目录中。另外，剔除3种与重点关注短缺药品具有相同 ATC 前四级编码但急诊科内疗效不同的备选替代药品（更昔洛韦、纳洛酮注射液、右旋糖酐羟丙甲纤维素）。最终筛选出急诊科重点关注短缺药品共47 种，其中有备选替代药品的26种（对应46种备选替代药品）、无备选替代药品的21种.
根据上述47种急诊科重点关注短缺药品及46种备选替代药品设计调查表，对33家医院的17名药师、16名临床医师开展问卷调查。在药师中，中高级职称（主管药师以上）比例占 71%；在医师中，中高级职称（主治医师以上）比例占 88%。被调查的药师和医师在职 称 分 布 上 差 异 无 统 计 学 意 义（χ2=3. 15，P>0. 05）.
查结果显示，在 26 种提供备选替代药品的重点关注药种，有 11 种（占 42. 3%）可以被备选替代药品所替代；有 10 种（38. 4%）在部分功能上可以考虑被替代；有 5种（19. 2%）不能被备选替代药品替代.
在 21种无备选替代药品的急诊重点关注药品中，有 15 种认为不能被替代。分别为酚妥拉明注射液、氟马西尼注射液、抗蝮蛇毒血清、破伤风抗毒素注射液、破伤风抗毒素注射用无菌粉末、青霉胺片剂、抗眼镜蛇毒血清注射剂、乙酰胺注射液、左甲状腺素钠、阿托品注射液、碳酸氢钠注射液、抗五步蛇毒血清注射液、抗银环蛇毒血清注射液、硫酸镁注射液、亚甲蓝注射液。另外6种无备选替代药品的急诊重点关注药品可以被其他药品替代，分别为艾司洛尔注射液（可替代药品：美托洛尔注射液）、多巴胺注射液（去甲肾上腺素注射液）、破伤风人免疫球蛋白注射液（可替代药品：破伤风抗毒素注射液）、氢溴酸东莨菪碱注射液（可替代药品：山莨菪碱注射液）、乙 酰半胱氨酸注射液（可替代药品：氨溴索注射液）和复方磺胺甲噁唑（可替代药品：磺胺对甲氧苄啶）。
  急诊科重点关注短缺药品最终替代药品目录的确立
  经过 16 位专家审定后，均同意上述问卷调查结果，并对氨溴索注射液替代乙酰半胱氨酸注射液的使用增加了补充意见：对乙酰氨基酚中毒时，乙酰半胱氨酸注射液不可替代。整体来看，在急诊科涉及的 47 种重点关注短缺药品中，有20种（占43%）不能被替代，分别为尼卡地平注射剂、戊乙奎醚注射液、重酒石酸间羟胺注射剂、洛贝林注射液、葡糖糖酸钙注射液、酚妥拉明注射液、氟马西尼注射液、抗蝮蛇毒血清、破伤风抗毒素注射液、破伤风抗毒素注射用无菌粉末、青霉胺片剂、抗眼镜蛇毒血清注射剂、乙酰胺注射液、左甲状腺素钠、阿托品注射液、碳酸氢钠注射液、抗五步蛇毒血清注射液、抗银环蛇毒血清注射液、硫酸镁注射液和亚甲蓝注射液；有17种（36%）可以被其他药品所替代，有10 种（占21%）可以考虑被其他药品替代
既往研究中，急诊抢救药短缺并不是影响急诊治疗质量的因素。但是最近几年急抢救药品供应紧张问题引起社会和媒体广泛关注［10-12］。替代药品研究以往无先例可借鉴；对于药品可替代性也并无公认或权威的界定方法。研究经过专家讨论，确定通过计算t值代表药物的可替代性，其主要思想是：在目前无公认或无权威的方法背景下，基于对具有同等知识水平的调查者进行独立调查后，根据调查结果采用多数专家的意见，判定药品是否可替代及其可替代级别。当然，该种方法也会受到被调查者知识水平的限制，发生“多数调查者认为的并非正确”的事件。但是我们认为发生此类事件的概率较小。另外，调查时我们也通过指定三级甲等医院、尽量调查中高级专业技术职称的医师和药师来尽量避免此类事件的发生。该研究方法将为《医疗机构短缺药品分类分级与替代实用技术指南》提供量化的方法学补充；研究建立的急诊科重点关注短缺药品替代药品目录，将为后续的短缺药品监测、预警及应对提供基础数据支持.
结果提示，在急诊科有相当一部分的重点关注短缺药品不可替代。对于这些不可替代的药品，各个医院的急诊科都应加强管理，定期查看、及时补充相应药品，提前预警，做好应对措施，给医院管理部门更多的时间寻找货源，增加储备，保障临床治疗使用，避免临床药品短缺现象的发生。调查发现，部分重点关注短缺药品及其替代药品均为短缺药品。例如碘解磷定注射液与氯解磷定注射液互为替代药，同时两者均为短缺药品；二巯丙磺钠的替代药品为二巯基丙醇注射液，二巯基丙醇注射液也是短缺药品。并且研究中有些替代药品与被替代药品原料药相同。当原料药出现短缺时，也很可能无法找到替代药品。因此，建议国家也要加强对原料药市场的监督和管理作用，优化原料药市场环境.
  另外虽然某些替代药功能上可以替代，但价格却相差悬殊。医院在采购药品时，也需要综合考虑价格和市场供应稳定性，以真正实现临床诊疗替代药品的顺利转换。对于用量小但必须准备的药品供应不足（例如抗蛇毒血清、碘解磷定注射液、氯解磷定注射液等），相关部门应建立机制，统一协调，保证此类药品的及时供应.
本研究备选替代药品的选择采用 ATC 前四级编码相同的药品作为备选替代药品。ATC 前四级编码相同的药品可能与被替代药不具有相同的功能，同时也可能遗漏部分不具有相同 ATC 前四级编码的替代药品。为了克服这一缺点，研究者通过与多位一线工作的临床与药学专家咨询与讨论，确保备选替代药品与被替代药品在疗效上一致或相似，同时为每个重点关注短缺药品设置了开放性问题，以便使调查者可以补充其他替代药品。药品可替代性的标准无既往相关研究，而本研究所提出的可替代标准是根据多位专家意见自行提出.
  本研究可能存在的局限性是：国家卫健委信息中心指定的短缺药品并未含剂型。本研究基于收集到 的2016—2018年急诊科常用药的剂型对重点关注短缺药的剂型进行补充，并根据同类剂型替代的原则加 以判别。因此对于不是常用剂型可能会有所遗漏。而且不同的企业生产的同一药品可能存在适应症、用法、用量不统一的问题.

最新卫健委静脉用药指南权威发布,来看详细解读

  今日，国家卫生健康委办公厅发布了关于印发静脉用药调配中心建设与管理指南（下文简称《指南》）的通知，在指南中，特地规范了肠外营养液调配技术操作规程.
  9步走，肠外营养液混合调配操作顺序
全肠外营养混合液，是在空气净化环境下，将机体所需的碳水化合物、氨基酸、脂肪乳、维生素、微量元素、电解质等营养素按比例置于密闭的3升袋混合配制后，通过中心静脉或周围静脉输注进入机体.
  在患者因手术后、消化道梗阻等原因不能经口进食时，肠外营养液注射就成了患者获取营养的最重要途径之一.
《指南》此次制定了详细的肠外营养液混合调配操作顺序，可供临床配制参考:
  加入药品前，关闭一次性静脉营养输液袋所有输液管夹.
将磷酸盐加入氨基酸或高浓度葡萄糖注射液中.
将其他电解质、微量元素加入葡萄糖注射液或氨基酸注射液内，注意不能与磷酸盐加入同一稀释液中，钙离子和镁离子也不能加入到同一稀释液中.
用脂溶性维生素溶解水溶性维生素后，加入脂肪乳剂中。如果处方中不含脂肪乳，可将水溶性维生素加入5%葡萄糖注射液中溶解。复合维生素，可加入5%葡萄糖注射液或脂肪乳注射液中.
药品加入一次性静脉营养输液袋顺序。先加入氨基酸或含磷酸盐氨基酸注射液，再加入除脂肪乳注射液之外的其他液体。加入药液时要不断缓慢按压输液袋，使充分混匀。待上述注射液全部注入静脉营养输液袋后，及时关闭相应两路输液管夹，防止空气进入或液体流出。检查一次性静脉营养输液袋内有无浑浊、变色、异物以及沉淀物生成.
最后注入脂肪乳注射液，边加边缓慢轻压袋体，待脂肪乳注射液全部注入一次性静脉营养输液袋后，及时关闭输液管夹，防止空气进入或液体流出.
  竖直一次性静脉营养输液袋，使加药口向上，拆除加液管，通过挤压袋体排尽空气后关闭截流夹，将无菌帽套于加药口上.
悬挂一次性静脉营养输液袋，检查是否有渗出、沉淀、异物、变色等异常情况。如出现，应废弃并重新调配，及时查找原因并记录.
调配完成后的肠外营养成品输液标签应注明总容量、成分、注意事项、建议输注时限和有效期等.
  划重点，混合调配操作有哪些注意事项？
  影响肠外营养液的因素很多，在全胃肠道营养液的配制过程中、配制完成后、病人使用前，药师应该承担职责，注意观察营养液的稳定性，以确保全肠外营养液的安全。 有时，脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液微量营养素不够全面、宏观营养素单一，需要额外添加不同的营养组分以满足临床需求。但额外添加不同的营养组分时，应充分考虑添加药物的稳定性、相容性.
  此次，《指南》规定了肠外营养液的混合调配操作注意事项，帮大家一起划重点:
1.混合调配肠外营养液，应在水平层流洁净台内操作.
  2.严格按照操作规程进行混合调配操作.
  磷与钙、钙与镁不可加入到同一载体中，避免生成沉淀.
葡萄糖注射液不宜直接与脂肪乳剂混合，以免影响其稳定性.
电解质不能直接加于脂肪乳中，以免破坏乳滴稳定性，导致破乳.
  多种微量元素注射液与甘油磷酸钠注射液，应分别加入两瓶氨基酸，避免局部浓度过高发生变色反应.
  如需加胰岛素和肝素钠，则单独加在葡萄糖注射液或氨基酸注射液中.
  3.如果有非整支（瓶）用量，应有双人复核确认与签名，并在输液标签上有明显标识，以便提示复核、校对.
怎么配？肠外营养液调配还需特别关注这些!
  合理使用肠外营养液，可使患者获得全面的营养支持，以维持细胞、组织与器官的功能和代谢，利于患者的康复;
  但不合理的应用将导致机体内环境的紊乱，糖、脂肪、氨基酸等代谢的失衡及肝肾等器官的功能障碍等并发症以及全胃肠外营养的不稳定性.
此次，《指南》在“注意事项”下，还强调了肠外营养液调配应特别关注的几点，解答了一些医师朋友对肠外营养液配置的实际疑问:
  1.营养评估确认患者是否需要或适合使用肠外营养液.
  2.审核肠外营养用药医嘱是否适宜准确。推荐评估以下内容（成人用量）:
  每日补液量控制，一般按以下原则计算：第一个10kg，补100ml/kg；第二个10kg，补50ml/kg；超过20kg，补20ml/kg；发热患者超过37℃，每升高1℃一般宜每日多补充300ml.
  糖脂比：1～2:1；热氮比：100～200:1
  不推荐常规加入胰岛素，必须加入时按照10g葡萄糖：1u胰岛素加
  电解质限度：一价阳离子（Na+、K+）不超过150mmol/L；二价阳离子（Ca2+、Mg2+）不超过10mmol/L
  丙氨酰谷氨酰胺应与至少5倍体积的载体混合.
  据相统计，一份肠外营养液处方可含有20多种制剂组分。而不同组分之间可能存在的配伍禁忌，且不同的组分还可能影响营养液稳定性，这些因素使得全肠外营养（TPN）成为临床安全性要求最高的静脉输液之一，临床上开具处方时也常出bug。
  相信此次卫健委发布的《静脉用药调配中心建设与管理指南（试行）》，能够为临床静脉用药提供有力的依据和指导原则.

门诊慢性病用药保障,既尽力而为,又量力而行

  为进一步减轻城乡居民高血压、糖尿病（以下简称“两病”）患者医疗费用负担，现就完善“两病”患者门诊用药保障提出指导意见如下:一、指导思想
  以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，全面贯彻落实党的十九大和十九届二中、三中全会精神，按照“保基本、可持续、惠民生、推改革”的总体要求，以城乡居民基本医疗保险“两病”患者门诊用药保障为切入点，坚持“既尽力而为、又量力而行”原则，探索完善门诊慢性病用药保障机制，增强基本医保门诊保障能力，减轻患者门诊用药费用负担，不断提升人民群众获得感、幸福感、安全感.
  二、锁定范围，明确保障内容
  （一）明确保障对象。参加城乡居民基本医疗保险（以下简称“居民医保”）并采取药物治疗的“两病”患者.
  （二）明确用药范围。对“两病”患者门诊降血压或降血糖的药物，要按最新版国家基本医疗保险药品目录所列品种，优先选用目录甲类药品，优先选用国家基本药物，优先选用通过一致性评价的品种，优先选用集中招标采购中选药品.
  （三）明确保障水平。以二级及以下定点基层医疗机构为依托，对“两病”参保患者门诊发生的降血压、降血糖药品费用由统筹基金支付，政策范围内支付比例要达到50％以上。各省（区、市）要在摸清“两病”门诊用药人数、用药数量和金额等实际情况的基础上合理设定支付政策.
  （四）做好政策衔接。要做好与现有门诊保障政策的衔接，确保群众待遇水平不降低，对降血压和降血糖以外的其他药品费用等，或已纳入门诊慢性病或特殊疾病保障范围“两病”患者的待遇，继续按现行政策执行。要避免重复报销、重复享受待遇。要做好与住院保障的衔接，进一步规范入院标准，推动合理诊疗和科学施治.
三、配套改革，确保患者受益
  （一）完善支付标准，合理确定支付政策。对“两病”用药按通用名合理确定医保支付标准并动态调整。积极推进药品集中带量采购工作，以量换价、招采合一，对列入带量采购范围内的药品，根据集中采购中标价格确定同通用名药品的支付标准。根据“两病”参保患者就医和用药分布，鼓励开展按人头、按病种付费.
  （二）保障药品供应和使用。各有关部门要确保药品质量和供应，医疗机构要优先使用集中采购中选药品，不得以费用控制、药占比、医疗机构用药品种规格数量要求、药事委员会审定等为由影响中选药品的供应保障与合理使用。有条件的地方可探索第三方配送机制。完善“两病”门诊用药长期处方制度，保障患者用药需求，但要避免重复开药.
  （三）规范管理服务。完善医保定点服务协议，将“两病”门诊用药保障服务纳入协议管理。坚持预防为主、防治结合，落实基层医疗机构和全科医师责任，加强“两病”患者健康教育和健康管理，提高群众防治疾病健康意识.
  四、加强领导，做好组织实施
  （一）压实责任，确保待遇落实。各省（区、市）要高度重视“两病”门诊用药保障工作，加强统筹协调，本文件印发后一个月内出台本省实施方案，指导督促统筹地区于2019年11月起开始实施，确保群众年内享受待遇.
  （二）细化分工，加强协同配合。医疗保障行政部门要积极会同相关部门做好“两病”患者门诊用药保障工作，加强指导，密切跟踪工作进展。财政部门要积极参与“两病”用药保障有关工作，按规定保障所需工作经费。卫生健康部门要做好“两病”患者的健康管理，加强医疗服务行为监管，进一步健全完善“两病”用药指南和规范，规范诊疗行为，确保集中带量采购药品合理使用。药品监督管理等部门负责做好“两病”用药一致性评价审评和生产、流通、配送等环节的监督管理.
（三）加强监管，用好管好基金。要健全监督举报、智能监控、信用管理等机制，严厉打击欺诈骗保行为，加强对虚假住院、挂床住院等违规行为的监管，引导住院率回归合理水平。各部门要各尽其责，密切配合，通力协作，及时研究解决新情况新问题，总结推广经验做法，不断完善“两病”门诊用药保障机制建设.

影响替考拉宁谷浓度的多因素分析及预测模型研究

  替考拉宁是一种亲水性糖肽类抗生素,广泛用于革兰阳性菌感染,特别是严重或多重耐药菌感染,包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌?研究指出,替考拉宁抗感染疗效很大程度上取决于稳态谷浓度(Cmin)?治疗多重耐药革兰阳性菌引起的感染临床有效Cmin不应<10 mg/L?替考拉宁Cmin<10 mg/L时临床有效率和细菌学有效率均较低,随着药物浓度的升高,患者临床有效率和细菌学有效率可显著增加?目前,临床上替考拉宁的Cmin达标率较低,且影响替考拉宁Cmin达标的因素尚无统一的意见,若能在用药前对替考拉宁Cmin是否达标进行预测,可为临床早期采取干预措施提供理论依据?故有必要探讨影响替考拉宁达标的因素,建立预测模型并进行模型的评估和验证,为临床指导个体化用药提供参考.
资料与方法
  1.1 资料回顾性收集就诊于厦门大学附属中山医院使用替考拉宁的患者临床数据,将2019年1—10月患者的临床数据作为建模组,2019年11—12月患者的临床数据作为验证组?纳入标准:①年龄≥18岁;②静脉使用替考拉宁;③用药疗程>3 d;④确诊或拟诊G+感染;⑤对替考拉宁进行血药浓度监测?排除标准:①预防或非静脉使用替考拉宁;②无法获取血样或未获得血药浓度结果;③病例资料不全的患者;④孕妇或精神病患者?1.2 方法1.2.1 观察指标 ①患者人口学特征:性别?年龄?体质指数(body mass index,BMI);②替考拉宁合并用药情况(主要指使用频率大于纳入总人数30%的药物):是否合并β-内酰胺类抗菌药?糖皮质激素?利尿剂?抗休克血管活性药?抗真菌药?非甾体抗炎药;③相关实验室检测指标:血红蛋白(haemoglobin,HGB)?白细胞(white blood cell,WBC)?血清白蛋白(albumin,ALB)?谷草转氨酶(AST)?谷丙转氨酶(ALT)?内生肌酐清除率(Ccr)?尿素氮(BUN);④临床辅助支持治疗:是否合并机械通气?气管插管?肾脏替代治疗;⑤替考拉宁使用情况:计算前3 d平均给药剂量(MID)和Cmin?1.2.2 采血点和检测方法 一般认为替考拉宁治疗开始4 d后可达稳态血药浓度,故本研究选择的采血时间为第 6 剂给药前30 min,抽取3~4 mL静脉血于含EDTA抗凝剂的采血管,采用高效液相色谱法(HPLC)进行检测?1.2.3 判定标准 前3 d平均给药剂量(MID)的计算公式:(负荷给药量+第2天给药量+第3天给药量)/3?内生肌酐清除率(Ccr)使用Cockcroft-Gault公式估算:男Ccr=[(140-年龄)×体重(kg)]/[0.818×血清肌酐(μmol/L)];女Ccr=[(140-年龄)×体重(kg)]/[0.818×血清肌酐(μmol/L)] ×0.85?BMI=体重(kg)/身高(m)2?1.3 统计学方法应用SPSS 26.0进行统计学分析?计量资料以均数±标准差表示,计数资料用百分率(%)表示,采用logistic回归对替考拉宁是否达目标Cmin的影响因素进行分析,利用回归系数及常数项建立血药浓度达标的预测模型1,参考OR值建立评分预测模型2?应用Medcalc18.2.1统计软件绘制受试者工作曲线(ROC曲线)并用该曲线评估模型1?2的性能?应用建模组以外的临床病例对模型1进行外部验证,探讨模型实际应用效果,计算灵敏度?特异度和准确度.
结果
  2.1 患者一般情况本研究共纳入189例患者,其中建模组149例,验证组40例?建模组149例患者中,替考拉宁平均血药浓度为(13.6±7.7) mg/L,其中未达标组即Cmin<10 mg/L的患者有54例(36.24%),达标组有95例(63.76%),达标组和未达标组间多个变量存在差异(P<0.05).2.2 多因素logistic回归分析单因素分析中影响替考拉宁谷浓度达标的变量(BMI?WBC?Ccr?BUN?MID?合并抗休克血管活性药和气管插管等)纳入logistic回归模型(赋值见表2)?结果发现,MID>533.33 mg(OR=5.834,P=0.001)?BUN>9 mmol/L(OR=1.082,P=0.024)?Ccr<80 mL/min(OR=6.010,P=0.008)是替考拉宁达标的保护因素,而合并使用抗休克血管活性药物(OR=0.340,P=0.027)是影响替考拉宁达标的危险因素.
2.3 模型的建立根据logistic回归筛选的危险因素,利用回归系数及常数项建立影响替考拉宁血药浓度达标的预测模型1,即Logit(Y)=-2.531+1.793X1+0.079X2+1.764X3-1.079X4;参考多因素分析结果的OR值进行赋值评分,建立预测模型2,即Y=6.010X1+1.082X2+5.834X3+0.340X4(方程相关系数见表3)?其中Ccr<80 mL/min为X1;BUN>9 mmol/L为X2;MID>533.33 mg为X3;合并抗休克血管活性药为X4?2.4 模型的评估和对比建立的模型通过ROC曲线进行评估和对比,发现模型1和模型2的ROC曲线下面积(AUC)?灵敏度和特异度分别为0.806(P<0.001),82.11%,66.67%和0.685(P<0.001),66.67%,64.2%,见图1和图2?对比预测模型1和预测模型2,AUC之差为0.121且有显著差异(SE=0.0418,P=0.003),说明预测模型1的预测效果显著优于预测模型2,见图3?2.5 模型1的外部验证将40例验证组的临床数据用于具有优势的预测模型1进行外部验证,预测结果与实际情况比较,发现模型预测灵敏度和特异度分别为84.00%和73.33%,且准确度高达80.00%?通过绘制ROC曲线,发现AUC为0.840(P<0.001),见图4,表明预测模型1有较好的区分度且具有良好的预测效果.
讨论
  替考拉宁是目前临床上为数不多治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染有效的药物之一,替考拉宁稳态谷浓度是被用作预测治疗效果的指标,多数研究认为当Cmin>10 mg/L时,治疗革兰阳性菌引起的感染效果较好,故本研究将替考拉宁Cmin>10 mg/L定义为血药谷浓度达标?在表3的多因素logistic回归分析结果中发现,MID>533.33 mg?BUN>9 mmol/L?Ccr<80 mL/min是影响替考拉宁达目标cmin的保护因素,而合并使用抗休克血管活性药物是影响替考拉宁达标的独立危险因素?Sato等[1]研究表明MID>533.33 mg时,更容易达到目标Cmin,与本研究结果一致?而Matthews 等研究结果显示,增加给药剂量(从每次400 mg 提高到600 mg)可以增加血药浓度但并不会增加药物毒性,故临床上对于使用替考拉宁MID≤533.33 mg的患者,可进一步增加给药剂量,保证血药浓度达标率,以期提高替考拉宁治疗的临床有效率?替考拉宁几乎全部(98%)经肾脏排泄,肾功能是否正常对替考拉宁的药物代谢动力学有一定影响?本研究结果发现内生肌酐清除率和尿素氮对替考拉宁谷浓度达标有显著影响,当Ccr<80 mL/min或BUN>9 mmol/L时,替考拉宁在肾脏中清除减慢而容易蓄积,导致Cmin升高,从而使替考拉宁更易达目标Cmin?Ccr和BUN都能在一定程度上反应肾功能水平,相关研究结果表明,肾功能水平会影响替考拉宁血药浓度?王妍等研究发现,无论给药方案如何,低Ccr患者替考拉宁达标率都比正常Ccr患者高?与本文表1中达标组Ccr显著低于未达标组(P=0.01)的结果互相验证,进一步说明低Ccr患者可能更易达目标Cmin,故患者在进行替考拉宁治疗时,患者肾功能水平是临床用药方案决择的前提?本研究还发现合并使用抗休克血管活性药物的患者替考拉宁血药浓度可能不易达标,研究纳入的患者中有44.97%合并使用抗休克血管活性药物(如去甲肾上腺素?肾上腺素和多巴胺等),占比较多,原因可能是纳入研究的患者大部分来源于重症病房,病情较复杂常合并感染性休克等疾病?抗休克血管活性药物主要作用是逆转休克症状,提高各组织器官血流灌注水平,合并用药时引起的血流动力学改变,可能会导致替考拉宁的全身表观分布容积及药物代谢动力学发生变化,从而影响血药浓度?相关研究表明,单次给药剂量?年龄?肌酐清除率?体表面积?肾小球滤过率?血肌酐?是否合并抗菌药等对替考拉宁血药浓度有影响,本研究筛选影响替考拉宁血药浓度达标的因素与上述研究结果不全相同,可能与纳入的多因素变量不同有关?为进一步探究本结果的可靠性,对多因素回归模型进行了评估和验证?临床预测模型,是指运用统计学方法构建一个多变量数学模型,并利用该数学公式估计特定个体当前患有某疾病或将来发生某结局的概率?但文章中的模型在临床中应用较少,主要原因之一是模型未进行完整的效能评价,模型实际应用的效果不佳,故对模型进行完整的效能评价至关重要?预测模型的效能评价包括鉴别能力?准确性和临床实用性,其中预测模型的鉴别能力即区分能力,主要用受试者工作特征曲线(ROC曲线)来评价?ROC曲线下面积(AUC)越大,表明其预测价值越大,同时其可用于不同指标间的比较,一般认为AUC在0.7~0.9时提示结果有一定准确性?模型本质上是预测因子的数学公式组合,为方便临床应用,研究者常将不同的预测因子的取值赋予不同的评分,最终的累计得分对应一定的事件概率,以便临床干预治疗[25]?本研究根据logistic回归的系数和常数项建立了模型1,参考OR值赋分建立了模型2,使用AUC评估模型1?2的预测效果,模型1和模型2 AUC之差为0.121(0.806 vs. 0.685 ,P=0.003),模型2的预测效能显著低于模型1?相关研究结果显示利用OR值评分建立的预测模型可应用于临床,但比回归系数和常数项建立的预测模型稳定性较差,与本文研究结果类似,通过两种模型的对比表明选用多因素logistic回归方法建立的预测模型比采用OR值建立的模型区分度和准确度更佳?另外模型1通过外部验证ROC曲线AUC=0.840,实际运用准确度达80.00%,说明多因素logistic回归方法建立的预测模型具有良好的临床应用效果,纳入的因素具有一定的临床预测价值?综上所述,本研究发现MID?BUN?Ccr和合并抗休克血管药物是影响替考拉宁达标的主要因素,通过上述4个变量建立的多因素logistic预测模型(模型1)比参考OR值建立的模型(模型2)预测效能更佳,建立的多因素logistic模型通过外部验证,能根据患者临床情况在替考拉宁用药前预测谷浓度是否达标,可为个体化给药提供可靠参考.

国内外慢性乙型肝炎管理指南推荐建议的比较

  2015—2019年,中华医学会感染病学分会和肝病学分会?美国肝病学会(American Association for the Study of Liver Disease,AASLD)?欧洲肝病学会(European Association for the Study of the Liver,EASL)?亚太肝病学会(Asian-Pacific Association for the Study of Liver,APASL)分别更新了相应的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)管理指南[《慢性乙型肝炎防治指南》2019年版(简称中国指南)?2018年美国肝病学会慢性乙型肝炎指南更新(简称AASLD指南)?2017年欧洲肝病学会慢性乙型肝炎指南(简称EASL指南)和2016年亚太肝病学会慢性乙型肝炎管理指南(简称APASL指南)],世界卫生组织(World Health Organization,WHO)也于2015年发表了第1版乙型肝炎管理指南(简称WHO指南)?本文对以上指南中关于乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)管理方面的推荐建议要点进行比较,以期为我国临床医生开展慢性乙型肝炎的治疗提供依据和借鉴.
   治疗目标基本一致
  5个指南均指出,乙型肝炎的治疗目标是最大限度地长期抑制HBV复制,减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生,延缓和减少肝功能衰竭?肝硬化失代偿?肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)和其他并发症的发生,改善患者生命质量,延长其生存时间.
  抗病毒治疗的判断标准.
  各指南均指出,无论乙型肝炎e抗原(hepatitis Be antigen, HBeAg)阳性或阴性的乙型肝炎患者,是否启动抗病毒治疗主要考虑以下3个因素:血清HBV DNA水平?血清丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)水平?肝脏疾病的严重程度,并且动态评估比单次检测更有临床意义?同时,还应该考虑患者的年龄,健康状况,HBV传染风险,肝细胞癌或肝硬化的家族史和肝外表现?其中,HBV DNA定量检测主要用于评估HBV感染者病毒复制水平,是决定抗病毒治疗及判断治疗效果的重要指标?目前,5个指南中关于HBV DNA定量均采用实时定量聚合酶链反应法(polymerase chainvreaction,PCR),但其检测下限值因不同生产厂商的试剂而异?2.1 一般适应证AASLD指南和APASL指南指出,接受抗病毒治疗的乙型肝炎患者需满足以下2个条件:①HBeAg阳性患者,HBV DNA>20 000 U/mL;HBeAg阴性患者,HBV DNA>2 000 U/mL;②ALT持续升高>2倍正常值上限(upper limits of normal,ULN)(AASLD指南为≥2倍ULN)?WHO指南?EASL指南和中国指南对乙型肝炎患者不再区分HBeAg状态,而是依据HBV DNA和ALT或者肝脏疾病的严重程度,因而,需要治疗的人群范围更广?WHO指南指出:超过30岁,且具有持续异常的ALT(>1倍ULN),并且有高水平HBV复制的证据(HBV DNA>20 000 U/mL)的患者,建议进行治疗;在无法进行HBV DNA检测的国家(地区),排除导致ALT持续升高的其他常见原因后,例如葡萄糖耐量降低?血脂异常和脂肪肝,可以考虑治疗?EASL指南指出,所有乙型肝炎患者,只要HBV DNA>2000 U/mL,ALT>1倍ULN,均应治疗?研究表明,一些HBeAg阳性患者和许多HBeAg阴性患者的HBV DNA的水平是波动的,可降低至<20 000 U/mL,甚至<2 000 U/mL[6-7]?此外,低水平的HBV DNA可能并不表示没有进行性肝病,因为15%的HCC患者的HBV DNA<200 U/mL[6]?中国指南的治疗适应证是最广的,只要HBV DNA阳性?ALT持续异常(>1倍ULN)且排除其他原因,就建议抗病毒治疗?2.2 肝硬化患者对于代偿性肝硬化患者,APASL指南指出,HBV DNA>2000 U/mL,而AASLD指南?EASL指南?中国指南指出,当可以检测到HBV DNA时,就开始抗病毒治疗?对于失代偿性肝硬化患者,EASL指南指出当检测到HBV DNA时,而AASLD指南?中国指南指出当乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surfare antigen, HBsAg)为阳性时,即开始抗病毒治疗?WHO指南指出,所有患有乙型肝炎的成人?青少年和儿童,且伴有代偿性或失代偿性肝硬化或基于成人的天冬氨酸转氨酶和血小板比率指数(aspartate aminotransferase to platelet ratio index,APRI)评分>2的临床证据,均应接受治疗?2.3 患者的年龄当患者的HBV DNA?ALT?肝脏疾病严重程度不满足治疗标准时,年龄也是一个重要的影响因素?EASL指南?WHO指南以及中国指南都将年龄的阈值界定为>30岁,APASL指南为>35岁,AASLD指南为>40岁?2.4 ALT水平ALT水平可在一定程度上反映肝细胞损伤程度,特别是长期病毒抑制患者的ALT升高,应进一步分析评估原因?关于ALT的ULN,各个指南采用的界值有所不同?中国指南?EASL指南和APASL指南,不分性别,均为40 IU/L;WHO指南,男性为30 U/L,女性为19 U/L,但是世界各个国家(地区)也可以使用当地的标准;AASLD指南,男性为35 U/L,女性为25 U/L.
乙型肝炎的治疗
  5个指南均指出,乙型肝炎的治疗除抗HBV治疗外,还有抗炎?抗氧化?保肝?抗纤维化和调节免疫等治疗?中国指南指出,抗纤维化中药方剂如安络化纤丸?复方鳖甲软肝片?扶正化瘀片等,在动物实验和临床研究中均显示一定的抗纤维化作用,对明显纤维化或肝硬化患者可以酌情选用?抗HBV治疗可降低HBV相关并发症的发生率,降低HBV相关肝癌的发生率,提高患者生存率,是乙型肝炎最重要的治疗措施?下文主要介绍抗HBV的药物?3.1 药物种类AASLD指南?EASL指南?APASL指南以及中国指南推荐核苷(酸)类似物(nucleoside/nucleotide analogues,NAs)和干扰素α(Interferon-α,IFN-α)均可用于抗病毒治疗?因恩替卡韦(Entecavir,ETV)?富马酸替诺福韦酯(Tenofovir disoproxil fumarate,TDF)?富马酸丙酚替诺福韦(Tenofovir alafenamide fumarate,TAF)为强效?耐药发生率低的抗病毒药物,具有良好的安全性,故推荐作为初治患者的首选口服药物(APASL指南推荐的首选口服类药物不包括TAF)?IFN-α则推荐首选聚乙二醇IFN-α(Pegylated interferon-α,Peg-IFN-α)?WHO指南推荐的NAs包括ETV?TDF?阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil,ADV)?拉米夫定(Lamivudine,LAM)?替比夫定(Telbivudine,LdT)和恩曲他滨,首选药物为TDF?ETV;由于IFN不良反应多,价格高,需要注射使用,在中低收入国家不易获得,WHO指南未推荐使用IFN?3.2 关于核苷（酸）类似物与干扰素α的联合用药上述指南均未明确推荐IFN-α与核苷(酸)类似物联合用药?AASLD指南指出,Peg-IFN-α和NAs的联合治疗并未产生更高的治疗后血清学或病毒学应答率,因此不推荐联合使用?韩国肝病学会(Korean Association for the Study of the Liver,KASL)指南指出,Peg-IFN联合核苷(酸)类似物治疗的目的是提高血清学应答(例如HBsAg丢失),因为这仅通过单独使用NAs很难实现,然而,与Peg-IFN或核苷(酸)类似物单药治疗相比,开始抗病毒治疗时就使用Peg-IFN联合核苷(酸)类似物没有明显优势.
治疗终点和疗程
中国指南提出,对于部分适合条件的患者,应追求临床治愈(或功能性治愈),即停止治疗后仍保持HBsAg阴性[(伴或不伴抗乙型肝炎表面抗体(anti-HBs,抗-HBs)出现)]? HBV DNA检测不到?肝脏生物化学指标正常?肝脏组织病变改善?但因患者肝细胞核内共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA)未被清除,因此存在HBV再激活和发生HCC的风险[1]?EASL指南?APASL指南?WHO指南都提出,HBsAg丢失,伴有或不伴有抗-HBs是最佳终点,因为这表明了HBV复制和病毒蛋白表达的显著抑制,而AASLD指南提出了“病毒学治愈”,即清除病毒,包括ccc DNA,但这是目前不可实现的目标?现今,最现实的目标是达到或者维持病毒学缓解,即通过PCR检测不到HBV DNA?各指南推荐Peg-IFN-α的疗程基本都是48周,中国指南推荐,部分患者可延长至96周?停药标准有所差异,影响停药的最重要的预测因子是HBsAg定量,其水平受到HBV基因型的影响.
  核苷(酸)类似物治疗乙型肝炎患者的疗程不是确定的,其影响因素包括HBeAg状态?HBV DNA持续抑制的时间?是否合并肝硬化.
  关于NAs治疗乙型肝炎患者的停药标准,对于HBeAg阳性非肝硬化患者,各指南都建议HBV DNA低于检测下限?ALT复常和HBeAg血清学转换,再巩固治疗(1~3)年后可以考虑停止治疗;对于HBeAg阴性非肝硬化患者,各指南的停药标准差异很大?对于肝硬化患者,各指南都建议长期治疗.
  核苷(酸)类似物耐药时的挽救措施
  对于核苷(酸)类似物治疗失败的患者,各指南均建议检查患者的用药依从性,如果依从性良好的患者发生病毒学突破,就应该基于核苷(酸)类似物交叉耐药的资料,进行治疗调整,以防止病毒载量的进一步增加,及随后发生的ALT升高和肝病的进展?对于使用除TDF或ETV以外的NAs进行治疗而发生病毒学突破的患者,各指南均推荐,要么换用另一种对耐药具有高遗传障碍的抗病毒药物单一药物治疗,要么增加另一种具有互补耐药性的抗病毒药物联合治疗?长期的比较证据不足以支持上面的一种方法优于另一种方法?但是,根据病毒学原理,与单一药物治疗相比,联合抗病毒疗法的病毒耐药风险预计更低[19]?各指南对核苷(酸)类似物耐药患者的挽救措施.
  关于妊娠期妇女预防母婴传播的推荐意见.
  乙型肝炎疫苗和免疫球蛋白的联合使用极大降低了围产期的母婴传播率,但母婴传播仍会发生,主要危险因素是孕妇高病毒载量?中国指南指出,妊娠中后期HBV DNA>2×105 U/mL,在充分沟通并知情同意的基础上,可于妊娠第(24~28)周开始应用TDF或LdT抗病毒治疗?免疫耐受期孕妇可于产后即刻或(1~3)个月停药?应用TDF治疗,母乳喂养不是禁忌证?除WHO指南外,其他3部指南也建议对妊娠中后期高病毒载量的孕妇进行抗病毒治疗,但对HBV DNA定量?推荐药物?治疗开始及结束时间,以及服用药物是否可以哺乳的规定有所不同,综上,5个指南抗病毒治疗的目标基本一致,而抗病毒治疗的判断标准?疗程?治疗终点?NAs耐药时的挽救措施以及妊娠期妇女预防母婴传播的推荐意见均有所不同?尤其需要注意的是,当患者的HBV DNA?ALT及肝脏疾病严重程度不满足治疗标准时,需要考虑患者的年龄,而各指南关于年龄的界定也不完全相同?关于推荐的药物,AASLD指南?EASL指南?APASL指南以及中国指南推荐NAs首选ETV?TDF或TAF(APASL指南推荐的首选药物不包括TAF),IFN-α则推荐首选Peg-IFN-α?WHO指南推荐NAs首选TDF?ETV,由于IFN不良反应多,价格高,需要注射使用,在中低收入国家不易获得,WHO指南未推荐使用IFN.

治疗银屑病新型药物——Bimekizumab

  银屑病(psoriasis)是一种由免疫介导的慢性炎症性皮肤病,其与代谢综合征?心血管疾病?抑郁症和银屑病关节炎等多种疾病相关?目前,银屑病的具体发病机制尚不明确,普遍认为其与免疫?遗传及环境等因素有关?银屑病具有局限或广泛分布?无传染性?治疗困难及常罹患终身等特征[2]?在我国的发病率为0.47%~0.59%,在欧美地区的发病率为1%~3%,根据发病特征的不同,主要可以分为斑块型银屑病?脓疱型银屑病?红皮病型银屑病及关节病型银屑病等类型[.
目前,用以治疗银屑病的药物种类繁多,主要包括甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)?环孢素A(cyclosporine A)及维A酸类等化学药品和生物制剂等?与化学药品相比,生物制剂具有起效快?疗效好等优点,部分生物制剂在使用1周内即可达到使皮肤损害完全消退的效果?随着对银屑病发病机制研究的不断深入,生物制剂类药物已经成为一个热点?目前,治疗银屑病的生物制剂包括肿瘤坏死因子α拮抗剂依那西普(Etanercept)?英夫利西单抗(Infliximab)?阿达木单抗(Adalimumab),白细胞介素12/23(interleukin 12/23,IL-12/23)拮抗剂乌司奴单抗(Ustekinumab)以及白细胞介素17A(interleukin 17A,IL-17A)拮抗剂司库奇尤单抗(Secukinumab)?这些生物制剂在治疗银屑病方面取得了较好的疗效,但缺陷在于对部分患者不起作用和长期使用极易产生耐药性?为克服这些困难,优时比制药(UCB Pharma,UCB)开发了一种新型的IL-17A和白细胞介素17F(interleukin 17F,IL-17F)双重抑制剂——Bimekizumab?Bimekizumab作为第1个IL-17A和IL-17F双重抑制剂,首创了银屑病双靶点疗法,为银屑病的治疗提供了新的治疗方案?现有研究表明,Bimekizumab对银屑病的治疗效果优于阿达木单抗?乌司奴单抗和司库奇尤单抗?本文主要对Bimekizumab的基本信息?作用机制?药物代谢动力学?临床前研究?临床疗效及安全性等信息进行系统性概述.
  基本信息
  Bimekizumab(研发代号:UCB4940;简写:BKZ)为优时比制药研发的一种新型人源化单克隆lgG1抗体,其对IL-17A和IL-17F具有双重抑制作用,目前处于Ⅲ期临床研究阶段.
作用机制
辅助性T细胞17(T helper 17,Th17)/IL-17通路在银屑病的发病机制中发挥重要的作用,其中Th17特异性表达IL-17A和IL-17F?IL-17A与IL-17F结构相似,具有相同的受体,且均具有较高的致炎效应?Bimekizumab通过同时中和IL-17A和IL-17F,更充分地抑制银屑病炎症反应.
药物代谢动力学
临床试验NCT02529956的评估结果显示,银屑病患者中,在8~640 mg剂量范围内,Bimekizumab的药物代谢动力学特性随剂量呈线性增加[15]?在所有剂量组中,Bimekizumab的血药浓度-时间曲线下面积(AUC0~t)在35.0~3709.0 μg?d?mL-1,最大血药浓度(Cmax)为2.9~260.0 μg/L,中位达峰时间(Tmax)为0.05~0.09 d,半衰期(t1/2)为17.1~22.0 d,表观清除率(CL)为0.15~0.19 L/d?不同剂量Bimekizumab的药物代谢动力.
临床试验NCT02141763的结果显示,Bimekizumab的血药浓度随剂量呈线性增加,且与时间无关,具有线性清除率?Bimekizumab的估计t1/2为24 d[16]?在80 mg剂量组(在第0?3和6周分别给药80?40和40 mg)中,Bimekizumab的Cmax为16.33 μg/L,最小血药浓度(Cmin)为4.70 μg/L,AUC0~t为167.10 μg?d?mL-1;在160 mg剂量组(在第0?3和6周分别给药160?80和80 mg)中,Bimekizumab的Cmax为39.02 μg/L,Cmin为14.15 μg/L,AUC0~t为435.10 μg?d?mL-1;在240 mg剂量组(在第0?3和6周分别给药240?160和160 mg)中,Bimekizumab的Cmax为66.16 μg/L,Cmin为19.42 μg/L,AUC0~t为691.50 μg?d?mL-1;在560 mg剂量组(在第0?3和6周分别给药560?320和320 mg)中,Bimekizumab的Cmax为134.20 μg/mL,Cmin为52.51 μg/L,AUC0~t为1463.00 μg?d?mL-1
临床前研究
2020年,优时比制药公布了Bimekizumab的体外活性数据,其中Bimekizumab对IL-17A的半数抑制浓度(IC50)为0.4 μg/L,对IL-17F的IC50为32.1 μg/L,对IL-17A/F的IC50为48.9 μg/L.
临床疗效
目前,可在美国临床试验数据库(ClinicalTrials.gov)中查询到关于Bimekizumab的临床试验共33项,其中Ⅰ期临床试验5项?Ⅱ期临床试验12项和Ⅲ期临床试验16项.
5.1 Ⅰ期临床试验
一项随机?双盲?安慰剂对照?剂量递增的Ⅰ期临床试验(NCT02529956),评估了Bimekizumab在斑块状银屑病患者中的有效性?安全性和药物代谢动力学特性?试验共纳入39例轻中度斑块状银屑病患者,被随机分为6组接受Bimekizumab或安慰剂的治疗?其中前5组的治疗剂量分别为8?40?160?480及640 mg,第6组为安慰剂组(患者在该试验中仅接受1次Bimekizumab或安慰剂治疗)?给予每组单次静脉滴注60 min以上,在治疗之后20周之内对患者进行评估?结果显示,Bimekizumab的临床疗效呈剂量依赖性增长?在试验的第2周,480和640 mg剂量组的患者表现出快速治疗响应,这2个剂量组的病变严重程度评分(lesion severity score,LSS)较安慰剂组降低了80%以上,银屑病面积和严重程度指数(psoriasis area and severity index,PASI)较安慰剂组降低了65%以上,整体评价指标值(physician’s global assessment,PGA)平均降幅大于50%?160?480及640 mg剂量组的患者在第8~12 周之间表现出最大治疗效果并且效果维持到第12~20 周?该试验结果表明,Bimekizumab具有很好的疗效,在给药剂量大于160 mg时,对银屑病患者产生明显的治疗作用.
5.2 Ⅱ期临床试验
一项为期20周的多中心?随机?双盲?安慰剂对照?平行?多剂量Ⅱ期临床试验(NCT02905006)评估了 Bimekizumab治疗慢性斑块状银屑病的有效性和安全性[18]?试验共包含250例患者,患者被随机分为6组,分别接受64?160?160(负荷剂量320 mg)?320?480 mg或安慰剂治疗?给药方式为皮下注射,患者共接受3次治疗,治疗时间为第0周?第4周和第8周?主要治疗终点为统计第12周PASI 90(与基线相比达到90%改善)患者的比例?结果显示,Bimekizumab可迅速起到治疗作用,在第8周时达到次要治疗终点,与安慰剂组(没有患者达到PASI 90)比较,64?160?160(负荷剂量320)?320及480 mg给药组中,分别有41%?58%?68%?86%及70%的患者达到PASI 90?在治疗到第12周时达到主要治疗终点,与安慰剂组(没有患者达到PASI 90)比较,64?160?160(负荷剂量320 mg)?320及480 mg给药组中,分别有给药组中有46%?67%?75%?79%及72%的患者达到了PASI 90.
5.3 Ⅲ期临床试验
一项为期56周的多中心?随机?双盲?安慰剂对照的Ⅲ期临床试验(NCT03410992)评估了Bimekizumab在中重度斑块状银屑病患者中的疗效?安全性及停药影响[19]?该试验共包含435例年龄在18岁及以上的中重度斑块状银屑病患者?前16周患者被随机分配为2组,分别为每4周1次Bimekizumab治疗(349例,320 mg)或每4周1次安慰剂治疗(86例)?在第16周时,接受治疗且达到PASI 90的患者被重新分配(1∶1∶1)为3组,分别接受每4周1次Bimekizumab治疗(320 mg)?每8周1次治疗(320 mg)或安慰剂治疗,给药方式为皮下注射?结果显示,在前16周接受每4周1次Bimekizumab治疗的349例患者中有317例(90.8%)达到了PASI 90,而接受安慰剂治疗的86例患者中只有1例(1.2%)达到了PASI 90?16~56周的试验结果显示,Bimekizumab在2种维持给药方案(每4周1次和每8周1次接受治疗)下均显示出高水平的治疗效果,且治疗效果持续时间超过56周?接受每4周1次Bimekizumab治疗的患者中,有86.8%的患者在第56周维持PASI 90,接受每8周1次治疗的患者中有91%在第56周维持PASI 90.
一项为期52周的多中心?随机?双盲?阳性/安慰剂对照Ⅲ期临床试验(NCT03370133)评估了Bimekizumab在中重度斑块状银屑病患者中的疗效和安全性[12]?试验共包含567例银屑病患者(PASI评分≥12分,受银屑病影响的体表面积≥10%)?患者按照4∶2∶1分配到Bimekizumab组(321例,每4周1次,每次320 mg)?阳性对照组(163例,乌司奴单抗治疗)和安慰剂组(83例,每4周1次)治疗,给药方式均为皮下注射?结果显示,第16周时,Bimekizumab组中有273例(85.0%)患者达到了PASI 90,阳性对照组中有81例(49.7%)患者达到了PASI 90,安慰剂组中有4例(4.8%)患者达到了PASI 90.
一项为期56周的多中心?随机?双盲?阳性对照Ⅲ期临床试验(NCT03412747)评估了Bimekizumab在中重度慢性斑块状银屑病患者中的疗效和安全性[11]?试验共包含478例患者,按照1∶1∶1随机分配为3组接受治疗?第1组的给药方案为第0~56周时每4周接受1次Bimekizumab治疗,每次320 mg;第2组给药方案为第0~16周时每4周接受1次治疗,每次320 mg,第17~56周时,每8周接受1次治疗,每次320 mg;第3组给药方案为前0~24周时每2周接受1次阿达木单抗治疗,每次40 mg,第25~56周时,每4周1次接受Bimekizumab治疗,每次320 mg?给药方式均为皮下注射?结果显示,在第16周时,接受 Bimekizumab的319例患者(第1组和第2组合并)中有275例(86.2%)患者达到了PASI 90;接受阿达木单抗的159例患者中的75例(47.2%)达到了PASI 90.
一项为期48周的多中心?随机?双盲,阳性对照Ⅲ期临床试验(NCT03536884)评估了Bimekizumab在中重度慢性斑块状银屑病患者中的疗效和安全性[13]?试验共包含743例患者,按照1∶1随机分配为Bimekizumab组(373例,第0~16周,每4周1次,每次320 mg;第17~48周,每4周或每8周1次,每次320 mg)和阳性对照组(370例,第0~4周,每周1次司库奇尤单抗,每次300 mg;第5~48周,每4周1次,每次300 mg),给药方式均为皮下注射?试验结果显示,在第16周时,Bimekizumab组中有230例(61.7%)患者达到了PASI 100;阳性对照组中有181例(48.9%)患者达到了PASI 100?在第48周时,Bimekizumab组中有250例(67.0%)患者达到了PASI 100;阳性对照组中有171例(46.2%)患者达到了PASI 100.
安全性
临床试验NCT02529956对Bimekizumab的安全性进行了评估[15]?Bimekizumab组的不良反应发生率为84.6%,安慰剂组为76.9%?常见的不良反应包括头痛(23.1%)?咽喉疼痛(19.2%)和鼻咽炎(15.4%)?在该试验中发生了1次中等强度的不良反应(呕吐),该不良反应被认为与用药无关.
在临床试验NCT02141763中,Bimekizumab组的不良反应发生率为95%,安慰剂组同样为95%[16]?对不同剂量Bimekizumab组进行比较,不良反应发生率与剂量没有明显的关联,且不良反应均为轻度或中度.
临床试验NCT02905006的结果显示,Bimekizumab的安全性不随剂量而变化[18]?与安慰剂组相比,Bimekizumab组报告不良反应的频率更高,发生率为61%(安慰剂组为36%)?Bimekizumab组患者发生的常见不良反应有鼻咽炎?上呼吸道感染?关节痛?γ-谷氨酰转移酶升高?中性粒细胞减少?鼻炎?扁桃体炎?口腔念珠菌病?头痛?白细胞减少和呕吐?Bimekizumab组中有4.3%的患者发生了真菌感染,而安慰剂组没有患者发生真菌感染?此外,Bimekizumab组和安慰剂组分别有4.8%和2.4%的患者因不良反应退出了临床试验?没有任何严重事件被认为与Bimekizumab治疗有关,并且没有报告过敏反应?炎症性肠病?神经精神并发症或全身感染的病例.
NCT03410992的结果显示,在治疗的前16周,接受每4周1次Bimekizumab治疗(剂量为320 mg)的349例患者中不良反应发生率为61%,安慰剂组的86例患者中不良反应发生率为41%[19]?治疗的第16~56周期间, Bimekizumab组不良反应发生率为74%,安慰剂组为69%?
NCT03370133的结果显示,在为期52周的试验中,Bimekizumab组的严重不良反应发生率为6%,阳性对照组的严重不良反应发生率为8%?Bimekizumab组出现了鼻咽炎(21.6%)?口腔念珠菌病(15.2%)和上呼吸道感染(9.1%)等常见不良反应.
综上所述,Bimekizumab是一种治疗中重度斑块状银屑病的新型生物制剂,在临床试验中显示出良好的疗效和安全性?基于临床Ⅲ期试验结果,2020年美国食品药品管理局接受了Bimekizumab的生物制剂许可申请,欧洲药品管理局接受了Bimekizumab的上市许可申请?NCT03370133?NCT03412747和NCT03412747 3个临床试验的结果显示,在治疗中重度斑块状银屑病方面,Bimekizumab的疗效优于乌司奴单抗?阿达木单抗和司库奇尤单抗?Bimekizumab的安全性较好,未出现因治疗引起的严重不良反应,但安全性临床试验的结果显示,Bimekizumab可能会增加患者细菌感染的风险.

处方点评

处方分析：

R：
酮替芬 1mg 口服 qn
甲泼尼龙片 8mg 口服 bid
枸地氯雷他定片 8.8mg 口服 qd
复方酮康唑霜 7g 外用 bid
处方分析:枸地氯雷他定片与酮替芬存在相互作用，机制:酮替酚与抗组胺药物有一定协同作用。结果:两药有协同作用.
R:
金振口服液 10ml 口服 tid
小儿豉翘清热颗粒 4g 口服 tid
头孢丙烯分散片 0.25g 口服 bid
处方分析:小儿豉翘清热颗粒与金振口服液属于重复用药,机制：小儿豉翘清热颗粒与金振口服液,两药都含有甘草成分, 两药都含有大黄、黄芩成分.
小儿豉翘清热颗粒与金振口服液存在相互作用，机制:小儿豉翘清热颗粒中的半夏与金振口服液中的大黄存在相互作用.结果:半夏可拮抗大黄泻下作用.
R:
头孢克洛干混悬剂 0.125g 口服 tid
头孢曲松钠针 1.5g静滴 qd
0.9%氯化钠注射液 250ml 静滴 qd
处方分析: 头孢曲松钠针与头孢克洛干混悬剂存在相互作用，结果:两药合用可能出现肾毒性增加.

山东省超药品说明书用药专家共识

  为进一步规范超药品说明书用药的管理，更好地协助省内各医疗机构备案药品超说明书使用，促进合理用药，由山东省药学会循证药学专业委员会组织有关专家编写了《山东省超药品说明书用药专家共识（2021年版）》（以下简称《共识》），旨在以充分循证医学证据为基础，规范药品超说明书使用，加强药学监督管理，降低医疗机构及医务人员的执业风险,为提高药品治疗有效性、安全性提供循证参考依据.
本《共识》是基于充分的循证医学证据以列表目录形式纳入了山东省内具有代表性的6家医疗机构经药事管理与药物治疗学委员会批准在医疗机构内备案的超说明书用药药品，按照学科应用领域进行分类梳理，经项目工作组逐一完善相关证据，并征求相关临床专家意见，在证据等级、临床实际需求等基础上进行充分论证评估、精简筛选并根据循证证据级别列出推荐建议。《共识》为列表目录方式，力求简洁明了。参编人员经认真梳理核校，竭力确保有关证据的准确、完善与可靠.
  目录所列证据要求:①药品按照学科应用领域分别列入8个表中，每个表按照药品通用名称汉语拼音排列，便于查阅。证据资料统一查新至2020年12月31日,所列指南力求最新版。国内药品说明书已纳入、查无可靠证据或最新文献资料不推荐使用及目前临床很少用的不予以入编。②国外药品说明书收录情况主要查询各国的官方网站，检索Micromedex数据库、美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）官网、电子药物标准汇编（Electronic Medicines Compendium，EMC）官网、药智数据库及用药助手等。国际/国内主流指南检索国际指南协作网、美国国立临床诊疗指南库（National Guideline Clearinghouse，NGC）、英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）、苏格兰校际指南网(Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）、医脉通及用药助手等。医学文献检索外文医学文献数据库、循证指南网、中文医学文献数据库。通过Micromedex数据库2.0查询FDA未批准的超说明书用法、证据来源、证据等级和有效等级。③目录中“证据等级及依据”项只罗列证据等级1~6级，由高到低优选排列，最多不超过3个级别。为简化版面，依据中的文献、书籍及多次出现举证.
本目录仅供医疗机构医师处方、药师审方参考。在临床实际应用中超药品说明书用药仍需按有关要求规范管理。

质子泵抑制剂合理用药中临床支持决策系统的作用

  信息学家Simpson教授在20世纪90年代指出，“掌控信息对于跟踪前沿的学术进展有非常重要的意义”。生物医学领域每年约有75项研究结果发布，PubMed每年新增100多万份生物医学出版物，较1965年增加了527%。面对浩瀚的信息海洋，临床决策者在繁忙的临床工作中，渴望得到真实且适用的信息支持.
质子泵抑制剂（proton pumpinhibitors，PPIs）随着临床的广泛应用，逐渐出现了超疗程、超剂量、超适应证（off-label use）等不合理的用药情况。医务工作者是持续不断的学习者，然而快速进展的医学和药学知识使仍他们存在知识的盲区。医务人员因临床决策失误所导致的用药错误或者处置不当是造成医疗差错的重要原因之一。临床支持决策系统（clinicaldecision support system，CDSS）作为一个可以帮助医生快速、准确决策的辅助工具，可以最大程度地减少医生的各种决策失误和优化诊疗策略。本文以PPIs为例，对高效地规范临床合理用药方式的模式进行谈讨.
循证证据和临床实践利用的分级
与医学各分支学科及医学本身的发展一样，临床证据分级和推荐强度的发展也经历了最高证据从单个RCT定性到多个RCT的Meta分析定量，从只考虑试验设计到考虑研究质量、结果的一致性和直接性等，从指导各自国家到应用于全球的过程。2001年，美国纽约州立大学医学中心推出证据金字塔，即系统评价和Meta分析为证据的最高级，之后被同行广泛接纳和推广。2016年，Murad等提出新的证据金字塔概念，认为系统评价和Meta分析由于可能存在临床异质性、方法学异质性以及统计学的异质性，其合并的研究结果会存在不确定性和错误，对临床研究起到的是放大镜的作用而非为证据的最高级别。如何将信息按照拟解决的问题先分类，再在同类信息中按事先确定的标准经科学的评价后严格分级，找出真实可靠的证据，是筛选海量信息的重要方法和技巧.
  随着医疗的规范化和决策的科学化，高质量的临床指南和共识用以支持医务人员及患者在特定临床环境下对卫生保健问题做出恰当的决策。国外不同地区对指南依从率从10%到80%，差异跨度较大。尽管国内调查表示，超过80%的受调查者在医疗实践过程中大部分或完全遵循指南，但调研值高估了临床实践的真实情况，这表明临床指南和实践之间仍存在着鸿沟。循证指南站在证据利用级别的金字塔上端，应该嵌入到CDSS，最大限度地提高医务人员对临床指南的遵从度，将最佳临床证据有效地转为临床实践，缩小知识和实践的鸿沟，保障医疗安全和提高医疗质量
PPIs临床应用现状
合理的处方行为可以确保医疗资源的最佳利用，提高有效的治疗以及减少不良反应的发生。过去的10年中，以某三甲医院为例，门诊患者和住院患者PPIs的处方量在不断增加，同时PPIs在临床使用中出现了超适应证、超疗程、超剂量等不合理使用现象，增加了患者和医保单位的经济负担。一些回顾性的观察研究显示长期使用可能增加骨质疏松、感染的风险以及导致微量元素的缺乏等
我国四川省某三级医院住院患者中PPIs使用率为35.6%，不合理用药病例占比为61.6%。2项对于外科手术患者使用PPIs用于应激性溃疡的调查显示，PPIs总预防用药率分别为30.95%和76.3%，其中无适应证用药率分别为59.26%和67.03%。本课题组参予的调查显示，2018年湖南省省级和市级三甲医院PPIs处方率最高的部门是神外科、妇产科和眼科等，同时各科室PPIs使用的合理性普遍低于50%。并且对围手术期PPIs情况进行分析，与临床指南推荐的不同，有些患者术前已经开始使用PPIs预防应激性溃疡。鉴于目前PPIs临床应用存在不合理的现状，国家卫生健康委2020年开始将住院患者静脉用PPIs的使用率作为药事管理专业医疗质量控制指标之一.
  国内外PPIs临床应用的指南或共识
PPIs为H+，K+-ATP酶抑制剂，能够抑制各种原因导致的胃酸分泌增加，为强效的抑酸药。在消化领域的众多临床指南中明确提及PPIs在酸相关疾病中的治疗作用。截至2019年8月22日，以proton pump inhibitors为关键词在PubMed检索，已发表的临床研究有18 274项。PPIs做为近十年处方来增长较大的药物受到国内外特别关注，有些省份还将PPIs列为重点监控的药物。随着PPIs处方量以及报道的不良反应增加，全球开始针对PPIs这一类药物制订临床合理使用的指南、规范或者共识。2013年中国医院协会药事管理委员会出版了第一本《质子泵抑制剂临床应用的药学监护》，2015年中华医学会老年医学分会发布了《老年人质子泵抑制剂合理应用专家共识》。2016年湖南省和四川省分别出台《湖南省质子泵抑制剂临床应用指导原则（试行）》以及《四川省医疗机构质子泵抑制剂处方点评指南（试行）》。2017年，美国胃肠病学会和加拿大家庭医生学会等发布了《质子泵抑制剂长期使用的最佳用药建议》和基于循证的临床实践指南，以及关注到PPIs做为非处方药治疗的安全性，用德尔菲法形成了基于循证的专家共识。国家卫生健康委员会医政医管局于2018年参照世界卫生组织指南制订的方法，综合多学科专家的意见，制订了《质子泵抑制剂临床应用指导原则》。各专业学会和各省市药学会也对PPIs的临床应用制订了相应的指南和共识。2018年和2019年，扬州大学和广东省药学会针对PPIs预防用药问题分别发布了《质子泵抑制剂预防性应用专家共识》和《预防性使用质子泵抑制剂及处方精简专家指导意见》。2020年，中国药学会医院药学专业委员会和中华医学会临床药学分会联合发布了《质子泵抑制剂优化应用专家共识》。面对众多的共识、指南、指导意见，PPIs处方审核规则的制订，需要结合当前的医疗背景和考虑药物经济学的因素，用循证的思维对证据进行评价和利用，循证地指导临床实践，一方面帮助医生进行正确的决策，安全、有效的用药，另一方面规范不合理的处方行为，是目前亟需解决的问题.
  PPIs合理应用中临床用药决策支持系统的作用
  CDSS是一种人机交互信息的系统，基本原理为构建各种疾病的知识库，将各种病情的诊断标准、阈值判断、治疗处方、专家经验等输入计算机，借助计算机超强和精准的信息存储、提取功能及快速的计算能力，通过人工智能技术和计算机逻辑推理运算来模拟医生的诊断治疗思维，帮助医生做出快速诊断和治疗决策。循证临床决策支持系统的体系架构。在合理用药方面的主要应用是协助医师、药师避免处方差错，制订最优治疗方案。国外的医疗机构通过CDSS有效地改善了临床过程中的问题，期待可以改善医疗质量和患者的结局方面.
  个人的临床决策、环境因素、认知因素、行为因素、指南的复杂性、缺乏医务人员的培训等都是制约临床指南不能很好执行的原因，而使用CDSS可以大大降低不依从的概率。临床用药决策支持系统将临床指南等循证医学证据转化为计算机语言，助力医生的处方行为，有效地解决临床医生、药师的知识局限性，减少用药差错，提升工作效率，降低不必要的医疗成本，从而提高合理用药水平。目前全球临床用药决策支持系统主要分为三部分:
  第一部分为处方审核系统，将用药合理性实时审核功能嵌入到医生工作站与药师工作站中，根据相关法规、技术规范，基于处方标准化的信息制订审方规则，如处方的规范性及药物临床使用的适宜性（用药适应证、药物选择、给药途径、用法用量、药物相互作用、配伍禁忌等）进行评价，发现存在或潜在的问题，制订并实施干预和改进措施，促进临床药物合理应用的过程。以IT技术实现并依据审核问题设置的严重程度，给予医生及审方药师信息警示，进行不合理处方的限制和拦截。此种系统从1990年代开始应用，目前国家卫生健康委员会建议各医疗机构通过电子处方审核系统进行处方审核。并通过优化“规则冲突审核与协调”，提升用药合理性审核的精细程度与可扩展性，降低审核的假阳性/假阴性率，提升临床药事管理服务的专业性与接受程度。通过处方审核系统，制订用药规则精细化管理，可以显著降低处方不合理率，从源头上对不合理处方进行有效干预，保障患者的用药安全。目前国内临床应用的6种PPIs在适应证上不尽相同，并且原研和仿制的静脉用PPIs在溶媒要求和室温保存的时间有所差别，特殊人群需要进行用药的选择以及剂量的调整，这些均可以通过处方审核系统进行审核、限制和拦截.
  第二部分为临床药物知识库系统，集成药品说明书、权威医药书籍、临床研究、系统评价和meta分析、指南和共识等大量证据信息，以及临床使用率较高的Micromedex、Up to Date，Lexicomp等循证数据库，进行信息的筛选、分类、整合和评价，为医务人员快速的提供药学信息服务。此部分是CDSS的核心，也就是进行临床决策时的规则。比如多个学会发布的PPIs用药指南或规范中关于PPIs的使用推荐意见不完全一致，药师需要对这些证据进行再评价，综合考虑有效性、安全性、经济性、适宜性，制订适合实际临床实践的最佳推荐。但是需要将这些规则通过逻辑计算转化为计算机可处理的数据结构.
第三部分为临床用药辅助管理系统，即基于临床药物知识库，基于自然语义识别技术，采用临床逻辑，分析患者特殊临床情况，快速帮助医务人员鉴别异常监测值、并发症、高危用药，阻止高危因素进一步发展。如肿瘤化疗患者，不应使用PPIs预防化疗后产生的恶心、呕吐；如果患者存在上消化道病变，可对症治疗；如果患者存在应激性胃黏膜病变的高危因素，可以考虑应用PPIs或H2受体拮抗剂预防，当患者病情稳定可耐受肠内营养或已经进食，可逐渐停药［25］。这些用药规则可以通过CDSS进行逻辑的分析和评判，做出可以用药指征的判断以及停药的时机。同时可以分析基于药物使用的管理规定、用药实际数据，以IT技术实现规范管理，促使医生处方行为正确.
临床医学是一门严重依赖统计学证据的学科，而临床用药强调个体化。循证临床指南强调在大多数医疗情况下推荐的临床决策，在特殊的背景下，个体化虽然与其他人治疗方案不同，但同样遵循科学的证据和研究的论证。合理用药的本质是基于循证医学做出的临床决策。临床指南是循证证据的最高级，将指南的证据转化为计算机可以识别的规则，利用CDSS系统帮助临床医生更好的在临床工作中践行指南，才能最好的利用循证医学的证据，从而达到无为而治.

全科临床诊疗思维系列:便秘

  便秘(constipation)是一种多因素导致的复杂性疾病,指患者排粪困难?排粪量少?次数减少或排粪不尽感及相关不适等为主要表现的一类疾病,可继发精神心理障碍?便秘是全科门诊常见的疾病,老年人患病率为15%~20%,女性高于男性?本文依据全科门诊接诊便秘患者的临床诊疗过程,逐步对病例资料进行补充,并对此过程中的临床思维进行介绍.
  主观资料患者,女,65岁,主因“排便费力8年,加重1个月”于社区卫生服务中心全科门诊就诊?1.1 接诊便秘患者时,全科医生的注意事项1.1.1 思路 便秘是一种多因素导致的复杂性疾病,其临床治疗方案多取决于患者的感受,因此详细询问患者的病史?判断便秘的程度?鉴别导致便秘的病因以便对便秘患者进行个体化的评估非常重要?1.1.2 知识点 根据《2017版便秘的分度与临床策略专家共识》[1],便秘可分为轻?中?重3种程度?①轻度便秘:病程<6个月;病程虽>6个月,但排粪困难的相关症状较轻,对患者的生活工作影响不大;使用药物?生物反馈治疗及中医非药物治疗等保守治疗有效?根据是否伴有精神心理障碍,轻度便秘又可分为轻度Ⅰ型和Ⅱ型?②中度便秘:病程>6个月;病程虽6个月但排粪障碍的相关症状较重,患者自觉特别痛苦;精神心理专业评估无精神异常者;经保守治疗无效或效果很差,痛苦大,严重影响患者生活质量?③重度便秘:符合中度便秘诊断标准?伴有精神心理障碍
1.2 对于便秘患者全科医生的问诊方式
接诊便秘的患者需进行有针对性的病史采集,首先,应围绕便秘的具体表现展开问诊,包括粪便粘稠度?频率?排便时是否舒适?有无疼痛?是否存在便血或黏液等,准确了解便秘的特点?伴随症状及严重程度,并应详细询问患者如何定义便秘;第二,要注意寻找导致便秘的原因,一些简单的原因如饮食改变?运动改变?是否服用已知可引起便秘的药物等,此外还应注意寻找器质性疾病的相关表现;第三,应围绕便秘对患者的影响进行询问,如患者的生活质量?有无焦虑抑郁情绪等?便秘的问诊要点[3]包括①起病情况:发病时间?病程?诱因(生活环境改变?神经紧张?药物);②病情特点:便意?便次?排便时间?排便费力情况?粪便性状;③伴随症状:呕吐?腹胀?腹泻?食欲减退?乏力?头晕?烦躁?睡眠障碍等,注意询问报警征象如便血?贫血?腹部包块等;④一般情况:饮食?体质量变化;⑤诊治经过:已做检查?应用药物?剂量?疗效等;⑥既往病史:高血压?糖尿病?甲状腺疾病?胃肠相关疾病?用药史等;⑦个人史:尤其是生活方式和社会心理因素,仔细询问患者的饮食结构和运动习惯,包括进食量?饮食结构?饮水习惯等,是否有运动不足?烟酒嗜好,了解患者对便秘的看法及心情?生活质量,了解患者家庭关系?家庭支持度以及是否有突发事件影响;⑧肿瘤家族史:详细询问患者的肿瘤家族史,尤其是结直肠肿瘤家族史.
1.3 问诊后补充的主观资料
患者8年前无明显诱因逐渐出现便意减少,大便干硬呈球状,排便费力,每周排便1~2次,无便血,无明显腹痛?腹胀,无恶心?呕吐,间断服用通便药(具体不详)?1个月前开始无明显诱因出现排便费力较前加重,每周仍可排便1~2次,伴腹胀,有排气,自行服用通便药后可排干硬球状粪便?患者自发病以来精神?饮食正常,体质量无明显下降,小便正常?既往2型糖尿病病史10年,坚持服用格列美脲2 mg,每日1次,血糖控制好?2年前发现骨质疏松,间断补碳酸钙,近1个月未服用?无高血压?冠心病等病史,无手术?外伤史?喜肉食?进食蔬菜水果少,不吸烟,不饮酒,运动少,长期久坐?近期因便秘自觉增加绿色蔬菜和粗粮的摄入,睡眠略差,心情和生活质量较前比无明显下降?家庭收入稳定,夫妻关系和睦?无肿瘤家族史.
2.1 根据问诊初步病情评估结果
该患者慢性便秘,病程虽>6个月,但排便困难的相关症状较轻,对患者的生活工作影响不大,经病史评估初步评为轻度便秘?目前未发现存在如便血?便隐血试验阳性?贫血?消瘦等可能威胁生命的严重疾病的征象,无肿瘤家族史,患者喜肉食,因糖尿病原因进食蔬菜水果少,运动少,长期久坐,均与便秘相关?患者近1个月便秘有加重,睡眠略差,但心情和生活质量较前无明显下降,应进一步对患者的精神心理状况进行评估.
  2.2 病史采集结束后体格检查的关注重点
便秘患者的体格检查应重点关注腹部触诊和直肠检查?腹部检查时应注意有无腹部包块,部分功能性便秘患者可在左下腹乙状结肠部位触及条索状块物?检查肛周除外局限性疾病,如有无肛门下坠?痔疮或粘膜脱垂等?检查肛周感觉和肛门反射,必须进行直肠指诊,可能发现直肠肿瘤和阻塞的粪块,同时检查直肠大小和紧张性?另外,还应注意寻找贫血体征?消瘦?淋巴结肿大等器质性疾病的证据.
2.3 该患者体格检查结果
  该患者体温36.2 ℃,脉搏84次,呼吸18次,血压130/78 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),身高160 cm,体质量70 kg,体质指数(body mass index,BMI)23.4 kg/m2?神清,精神好,查体合作,皮肤巩膜无黄染,结膜无苍白,浅表淋巴结未触及肿大,甲状腺无肿大?双肺呼吸音清,未闻及干湿啰音,心率84次,律齐,各瓣膜听诊区未闻及杂音?腹软,无压痛?反跳痛及肌紧张,未触及包块,肠鸣音每分钟4次,肝脾未触及,双下肢无水肿?肛门指诊:直肠粘膜光滑,未触及肿物及直肠脱垂,可触及粪块.
  2.4 为明确诊断在社区卫生服务中心应进行的辅助检查
  2.4.1 思路 根据《慢性便秘基层诊疗指南(2019年》,便秘的患者需完善以下检查:①便常规+隐血试验;②不能除外肠梗阻的患者需行腹部X线检查,此项检查对诊断巨结肠有一定的价值;③血液学检查(血红蛋白?血沉);④甲状腺功能?血清钙?血钾?肿瘤标志物如癌胚抗原?该患者有糖尿病病史10年,由于糖尿病自主神经病变可导致肠动力学改变?肠蠕动减慢,分泌物通过小肠时间延长,可能出现便秘,多见于血糖控制不良的患者,因此需完善糖化血红蛋白?空腹血糖?餐后2 h血糖了解患者血糖控制情况
  2.4.2 知识点 对于便秘患者,需引起警惕的报警征象包括:>40岁且新近发生的便秘;便血?粪便隐血试验阳性?贫血?消瘦?腹痛持续加剧?有腹部包块等;有结?直肠息肉史和结?直肠肿瘤家族史等?对于年龄>40岁?有报警征象的患者应进行必要的实验室?影像学和结肠镜检查,以明确便秘是否为器质性疾病所致.
  根据我国国情和结直肠癌的流行病学特征,中华医学会消化内镜学分会建议符合以下①和②③中任一项者均应列为高危人群,均应进行筛查:①年龄50~75岁;②粪便隐血试验阳性;③既往有结直肠腺瘤性息肉,或溃疡性结肠炎?克罗恩病等癌前疾病?而《中国结直肠癌早诊筛查策略专家共识》进一步建议将40~74岁一般人群列入早诊筛查对象?可使用易于接受的问卷评估和便隐血试验进行初筛,找出高危人群进行肠镜检查.
2.5 在基层医疗卫生机构对便秘患者的心理精神状态应做的评估
  《中国慢性便秘诊疗指南(2013年版)》指出,慢性便秘患者常伴睡眠障碍?焦虑抑郁情绪,建议早期了解患者心理状态,在经调整生活方式和经验治疗仍不能缓解便秘症状时,应特别注意对精神心理?睡眠状态和社会支持情况的评估,分析判断心理异常和便秘的因果关系?《2017版便秘的分度与临床策略专家共识》建议,便秘患者的精神心理评估标准应参考由中华医学会精神医学分会推出的精神心理评估与诊断标准《中国精神疾病分类及诊断标准第三版(CCMD-3)》?《慢性便秘基层诊疗指南(2019年)》也建议在基层医疗卫生机构可对便秘患者进行初步心理评估.
  2.6 便秘患者如上转综合医院可开展的辅助检查
  为明确便秘是否为器质性疾病所致?是否伴有结直肠形态学改变,对年龄>40岁?有报警征象者应进行必要的实验室?影像学和结肠镜检查,包括结肠传输试验?排粪造影检查?肛管直肠压力测定?球囊逼出试验?肛门肌电图检查?肛门直肠生理学检查和结肠传输试验有助于找出顽固性便秘患者的潜在病因,排粪造影或经会阴超声排粪造影有助于发现与排便梗阻有关的解剖异常?根据患者病情必要时还需进行肿瘤标志物?甲状腺功能等实验室检查.
  2.7 在基层医疗卫生机构完成的辅助检查与评估结果辅助检查显示,血常规:白细胞计数(WBC) 6.9×109/L,血红蛋白(Hb)132 g/L;X线腹平片:可见肠管胀气,未见气液平面;空腹血糖 6.4 mmol/L;糖化血红蛋白6.2%?精神心理状态评估:匹兹堡睡眠质量指数(pittsburgh sleep quality index,PSQI) 5分?广泛性焦虑障碍量表(generalized anxiety disorder-7,GAD-7) 3分?患者健康问卷(patient health questionnaire)4分.
评估临床诊断:慢性功能性便秘?2型糖尿病?骨质疏松?目前存在的健康问题及评价:①老年女性,有糖尿病?骨质疏松史;②饮食热量高,进食蔬菜水果少,运动少;③间断服用钙剂;④退休人员,经济收入稳定,家庭和睦,依从性良好;⑤近期因便秘睡眠略差.
  3.1 患者慢性功能性便秘的诊断依据
3.1.1 思路 慢性便秘的诊断主要基于症状?该患者有排粪困难?排粪次数减少(每周<3次)?粪便干结症状,病程>6个月,不用泻药时很少出现稀便,不符合肠易激综合征的诊断标准,考虑慢性功能性便秘可能性大?患者排粪困难对患者的生活工作影响不大,自行服用通便药后可排干硬球状粪便,因此评估为轻度便秘.
3.1.2 知识点 功能性便秘指排除器质性病变因素及药物因素所致便秘后,由于多种病理生理机制作用所导致的便秘,目前主要采用罗马Ⅳ诊断标准[4,9],即诊断前症状出现≥6个月,且近3个月符合以下诊断标准:①必须包括以下2项或2项以上:至少25%的排便感到费力;至少25%的排便为干球粪或硬粪;至少25%的排便有不尽感;至少25%的排便有肛门直肠梗阻感和/或堵塞感;至少25%的排便需手法辅助,每周自发排便<3次;②不用泻药很少出现稀便;③不符合肠易激综合征的诊断标准?肠易激综合征诊断标准[10]:反复发作腹痛?腹胀?腹部不适,诊断前症状出现至少6个月,近3个月具备以下任意2项或2项以上:①与排便相关;②伴有排便频率改变;③伴有粪便性状或变化
  3.2 常见引起便秘的原因及鉴别方式
  3.2.1 思路常见引起便秘的原因主要包括①器质性疾病引起的便秘:肠道疾病?内分泌和代谢疾病?神经系统疾病?肌肉疾病等多种因素均可引起便秘?年龄>40岁,有报警征象者应进行必要的检查明确有无器质性疾病?报警征象包括便血?便隐血试验阳性?贫血?消瘦?明显腹痛?腹部包块?有直肠腺瘤病史及结直肠肿瘤家族史?②药物相关的便秘:如抗抑郁药?抗组胺药?解痉药?阿片类药物?钙离子拮抗剂?利尿剂?钙剂?铁剂?止泻药等多种药物均可引起便秘,应详细询问?该患者2年前发现骨质疏松,间断补钙,但近1个月未服用,未服用其他与便秘相关的药物,因此不考虑药物相关的便秘.
  3.2.2 知识点 碳酸钙水溶性差,吸收时需消耗胃酸,引起胃肠刺激而出现腹泻?便秘?腹胀等胃肠道反应?在胃酸的作用下,部分碳酸钙会变成氯化钙,进入肠道后形成磷酸钙,难以被吸收的同时会抑制肠道蠕动引起便秘?在服用碳酸钙时应多喝水,睡前服用?间歇式补钙?根据中国《原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)》,建议骨质疏松患者尽可能通过饮食摄入充足的钙,只有当饮食中钙摄入不足时可给予适量的钙剂补充,同时应与其他药物联合使用?该患者有糖尿病不宜服用葡萄糖酸钙,建议可改用枸橼酸钙或氨基酸螯合钙等胃肠道不良反应较少的钙制剂.
  3.3 在社区卫生服务中心应对患者进行的初步评估.
本例患者为老年女性,长期便秘,无明显精神心理障碍,便秘程度初步评定为轻度便秘?近期便秘略有加重,无报警征象,体格检查未见明显异常,目前无威胁生命的严重疾病证据,根据罗马Ⅳ诊断标准,便秘原因首先应考虑临床上常见的功能性便秘?患者存在导致便秘的可调整的因素,如饮食?运动因素?既往间断服用钙剂?
4.1 非药物治疗
  功能性便秘为良性疾病,治疗方案多取决于患者的感受?功能性便秘患者基础治疗包括调整生活方式和认知治疗?规律的锻炼?高纤维饮食?多饮水以及偶尔使用缓泻药是预防和治疗便秘最好的方法?当患者服用可能导致便秘的药物时,可增加摄入膳食纤维以及水分的同时使用缓泻药以预防便秘?鉴于单纯性便秘和不适当饮食?忽视排便信号?不适当的生活和工作状态?缺乏锻炼等,所有便秘患者均需调整生活方式,包括增加膳食中纤维素和水分的摄入?适度运动,同时应建立良好的排便习惯,建议患者在晨起或餐后2 h内尝试排便,每次大便时间不宜过长(<10 min)?研究证实,对便秘患者进行认知治疗可使71%患者的主观症状和心理评分得到改善,因此加强患者的自身认知对慢性便秘患者的治疗有重要帮助?便秘患者的健康教育具体应包括便秘的危险因素和危害?自我预防技巧?病情的自我监测与管理3个方面的内容,可让患者记录10 d的日记,记录粪便的频率?性质以及排便时是否困难?该患者有糖尿病病史,应加强患者饮食调理的健康教育?
  4.2 药物治疗
  经4~8周基础治疗无效的便秘患者可酌情选用相应的药物治疗,其中轻度便秘患者可选用容积性或渗透性泻药,必要时可联合应用?该患者为慢性功能性便秘且为轻度,既往有糖尿病病史,故可酌情使用聚乙二醇4000散,必要时可联合双歧杆菌?乳杆菌?枯草杆菌等益生菌制剂等?便秘的常用药物见表1?另应注意,因刺激性泻药对肠壁内神经元的损伤作用,部分学者认为需慎用,至少不应该长期?反复应用?其中,酚酞片为刺激性泻药的代表药物之一,鉴于对酚酞片和酚酞含片进行了上市后评价,评价认为这2种药物存在严重不良反应,在中国使用风险大于获益,国家药品监督管理局于2021年1月12日发布了《国家药监局关于注销酚酞片和酚酞含片药品注册证书的公告(2021年 第6号)》,决定自即日起停止酚酞片和酚酞含片在我国的生产?销售和使用,并注销药品注册证书(药品批准文号)?
  4.3 其他治疗
  伴有抑郁?焦虑障碍和睡眠障碍的患者需进行精神心理治疗,必要时可应用抗抑郁?焦虑药物,盆底肌功能障碍导致的便秘患者可进行生物反馈治疗?经保守治疗无效或有明确器质性疾病时可考虑手术治疗,术前应全面评估患者的肠道功能和形态学异常.
  4.4 便秘患者需及时转诊的指征
  便秘患者转诊指征包括:①经验治疗2~4周无效或难治性便秘;②重度便秘;③有报警征象;④器质性疾病导致的便秘且病情严重;⑤出现并发症如肠梗阻?直肠脱垂?粪便嵌顿等;⑥需进一步检查除外器质性疾病者;⑦其他需转诊情况?综上所述,在全科门诊接诊便秘患者时,应注意对其进行有针对性的问诊?查体及辅助检查,给出合理的诊断及鉴别诊断,并进行个体化评估,从而制定药物及非药物治疗等个体化诊疗策略.

你知道吗?药品有效期≠使用期

患者:
  我家宝宝5岁了，5个月前发热，在药店买了一瓶“美林”退热，使用了一半，药瓶上标示的有效期没过，现在宝宝又发热了，那剩下的可以继续服用吗?
回答:
关于有效期的问题，这里要解释一下，药瓶上标示的有效期，特别是液体、糖浆类制剂，是指未拆包装情况下，并按规定条件储存时的有效期限。但药品拆封后，有效期是会改变的.
对于你配的“美林”（布洛芬混悬液），在未受到污染的情况下，可以在室温下保存2个月，鉴于你的实际情况，建议原来的药物不要继续使用，有污染的可能，还是重开新的药品给宝宝使用，这样更安全.
药品的有效期是指药品在规定的储藏条件下能够保持其质量的期限.
是根据药品的稳定性不同，通过稳定性实验研究和留样观察而制订的.
如何识别药品有效期?
未拆包装的有效期，并按规定条件储存的，是包装盒上显示的有效期。现在较常用的有3种表示方法?
1/ 直接标明有效期到日
如某药品的有效期至2021.02.13，表示该药品可用至2021年2月13日，2021年2月14日不得使用。
2/ 直接标明有效期到月
如某药品的有效期至2020.09，表示该药品可用至2020年9月30日，2020年10月1日不得使用.
3/ 标明有效期年数或月数
这种方式标示的药品有效期，可根据批号或生产日期推算有效期：如某药品的产品批号是1809172211，生产日期是2018.09.17，有效期是24个月，表示该药品可用至2020年9月16日，2020年9月17日不得使用.
药品开封后使用期就变了
不同包装、不同剂型的药品在开封后的使用期限是不同的.
1/ 不同包装的药品
对于独立包装的药品，像板装片剂、板装胶囊等，这些药品一般都被封装在独立的包装里，也不会和外面的空气接触，在规定的储存条件下，可以放心地使用到有效期之前.
对于非独立包装的药品，像瓶装药片等，一般建议在开封后半年内用完，如果一旦药品出现外观、颜色、性状的改变，就不能再使用了。
2/ 不同剂型的药品
1.糖浆剂: 由于里面含有糖份，容易滋生细菌而出现变质，开封后一般不宜久放，在未受到污染的情况下，可以室温保存1-3个月，一般冬天不超过3个月，夏天不超过1个月.
2.口服溶液、混悬剂: 在未受到污染的情况下，可以室温保存2个月.
3.眼用制剂、鼻用制剂，如眼药水、滴鼻液: 开封后可保存使用4周.
4.软膏剂（无挥发性): 室温可以保存2个月。同样的，一旦药品出现外观、气味、颜色、性状的改变，就不能再使用了.
开封后保证药品的有效性
1、 首先，对于任何药品，一旦出现外观、气味、颜色、性状等的改变，就绝对不能再使用了！建议每3-6个月清理一次药品，及时处理掉变质的药品。
2、 其次，一定要按照药品说明书上的要求储存药品，如需要避光保存的药品一定要放在避光处、需要防潮的药品一定要保持环境的干燥、需要冷藏的药品一定要放进冰箱冷藏（注意冷藏温度）.
3、 再次，在药品使用过程中应该注意防止污染，如是液体制剂必须用干净的量杯倒出来使用，不可对着瓶口直接饮用，量杯用完后清洗干净、晒干备用。倒出的液体药品如不小心多了，不得再倒回原瓶中，开启的瓶盖应仰放在台面上。
4、 最后，药品拆封后，在包装上注明开封时间，这样以便下次服用时，可以清楚地知道药物是否还在使用期限内，可否继续服用。

鱼油、鱼肝油、维生素AD滴剂的区别

  药店经常会遇到大爷大妈来买鱼油，硬是说成鱼肝油；同样也会遇到家长给宝宝买鱼肝油，说成鱼油的。说到底，还是因为不了解，才会傻傻分不清.
鱼油与鱼肝油，虽一字之差，却截然不同；而常被称为“鱼肝油”的维生素AD滴剂与鱼肝油也不完全相同.
1、鱼油主要成分是ω-3不饱和脂肪酸
鱼油为深海鱼体内全部油脂类物质的总称，包括体油、肝油和脑油等，是带有微弱鱼腥味的油状液体.
主要成分是ω-3不饱和脂肪酸包括 EPA 和 DHA.
DHA是大脑和视网膜的重要构成成分，是大脑细胞形成、发育及运作不可缺少的物质基础.
EPA是血管的重要“清洁工”，疏导清理血管，改善血液粘稠、调节血脂、促进脂肪代谢.
2、鱼肝油主要成分为天然维生素 A、D
鱼肝油从海鱼的肝脏中提取，主要成分为天然维生素 A、维生素 D。除此以外还会添加明胶、纯化水和甘油等成分.
3、维生素AD滴剂成分只有合成维生素A、D.
维生素AD滴剂多由人工合成，通常是将维生素A和D以3:1的比例合成。成分也只有维生素AD，所以准确点说，维生素AD并不能称之为“鱼肝油”，而是“人工合成的维生素AD油”。
适应症的区别
1、鱼油有促进大脑和视力发育的作用
鱼油的功效主要来自其富含的多不饱和脂肪酸，例如，大家熟悉的DHA它是大脑皮层和视网膜的重要组成成分，对大脑发育及视力发育至关重要。更重要的是鱼油中含多量EPA，可以降血脂，降低血液粘稠度.
2、鱼肝油用于预防和治疗维生素AD缺乏症.
鱼肝油主要成分是脂溶性维生素A、D。常用于防治夜盲症、角膜软化等，对呼吸道上层粘膜等表皮组织也有保护作用.
3、维生素AD滴剂与鱼肝油功效相同.
用于预防和治疗维生素A及D的缺乏症。如佝偻病、夜盲症及小儿手足抽搐症等.
注意：维生素A和D是人体生长发育的必需物质，尤其对胎儿、婴幼儿的发育，上皮组织的完整性、视力、生殖器官、血钙和磷的恒定、骨骼和牙的生长发育等有重要作用.
  适宜人群的区别1、鱼油的适宜人群
①饮食不均衡及较少摄入鱼类的人士;
②常年使用电脑，眼睛容易疲劳的人士;
③心血管病患者
④用脑过多者
要点：鱼油中含多量EPA，降血脂，降低血液粘稠度，更适合中、老年人
对于孕妇、产妇及婴幼儿，若想促进胎儿或宝宝脑部和视力发育，更适合服用藻油DHA。海藻油是从海洋单细胞藻类中提取，DHA纯度高，几乎不含EPA比较适合孕婴、儿童服用
2、鱼肝油的适宜人群
①刚出生幼儿
②足不出户少晒太阳者
③过敏性鼻炎患者
④孕产妇
3、维生素AD滴剂的适宜人群
同“鱼肝油的适宜人群”；对鱼类产品过敏者可以服用.
小儿缺乏维生素A和维生素D时，应该在医生指导下，购买维生素 AD 制剂进行补充。真正的鱼肝油，所含维生素AD的比例并不适合作为补剂，不能擅自给小儿服用.
要点：维生素A和维生素D长期大剂量地服用会在体内蓄积，引起肝脏中毒，对人体造成危害，因此服用鱼肝油及维生素AD滴剂时，一定注意控制剂量.

常见病联合用药|流行性腮腺炎

  流行性腮腺炎
一、病因
1. 流行性腮腺炎（痄腮）是由腮腺炎病毒引起的急性传染病。简称流腮，亦称痄腮，俗称猪头疯。腮腺病毒主要通过直接接触、空气飞沫、唾液，也可通过接触被病毒污染的物品、食具和玩具等传染。人群普遍易感，但以儿童较为多见，四季都流行，以晚冬、早春多见。
2. 腮腺炎病毒从呼吸道侵入人体后，在局部黏膜上皮细胞核局部淋巴结中复制，然后进入血流，播散到腮腺和中枢神经系统，引起腮腺炎和脑膜炎.
二、症状
1. 潜伏期平均18 日，无前驱症状。起病时有发热、畏寒、咽痛、头痛、恶心、呕吐等全身症状。数小时腮腺肿痛，体温逐渐可达39℃以上.
2. 肿胀是流行性腮腺炎最具特征性的症状。肿胀是一侧或两侧以耳垂为中心，向前、后、下发展，状如梨形，边缘不清，有轻触痛，张口咀嚼时疼痛加剧.
3. 流行性腮腺炎可引起其他腺体发炎和并发症，如腮腺炎脑炎、睾丸炎、胰腺炎、甲状腺炎.
三、用药方案
用药方案1（抗病毒和增加免疫功能药-1）：如双嘧达莫片，3～5mg/（kg?d），分3 次口服，连服7～10 日
用药方案2（抗病毒和增加免疫功能药-2）：如西咪替丁（甲氰咪胍片）10～20mg/（kg?d），分3 次饭前口服，或一次50mg，一日3 次，连服7～10 日.
用药方案3（中成药-1）：如蒲地蓝口服液，口服，一次10ml，一日3 次.
用药方案4（中成药-2）：如喜炎平注射液，按5～10mg/（kg?d）加入250ml 5%葡萄糖溶液中静脉滴注或直接肌内注射，一日1 次，疗程3～7 日。儿童遵医嘱.
用药方案5（解热镇痛药）：如对乙酰氨基酚片，一次1 片（0.5g），一日不超过4 次；或布洛芬缓释片，口服，成人一次1 片，一日2 次，早晚各1 次，儿童用量请咨询医师或药师；或阿司匹林，口服一次0.3～0.6g，一日3 次，必要时每4 小时1 次
用药方案6（镇痛药）：如阿托品，饭前半小时口服，一次0.003mg/kg，或0.3～0.6mg，一日3 次；肌内或静脉注射，一次0.5～1mg。
用药方案7（抗病毒）：如阿昔洛韦，10mg/（kg?d）溶于5%葡萄糖静脉滴注；或利巴韦林，一日10～15mg/kg，溶于5%葡萄糖静脉滴注，疗程3～5 日。分2 次给药.
用药方案8（激素）：如泼尼松，成人一日30～40mg；或己烯雌酚，一次1mg，一日3 次，减轻肿痛.
用药方案9（封闭药）：如0.25%奴夫卡因20ml，睾丸炎精索周围封闭；或0.5%～1%普鲁卡因15～20ml，睾丸炎精索周围封闭.
用药方案10（外敷药）：如可用利巴韦林及中草药治疗，紫金锭或如意金黄散用醋调后外敷
四、联合用药
1. 西药与西药联合用药
用药方案1（抗病毒和增加免疫功能药-1：双嘧达莫） + 用药方案2（抗病毒和增加免疫功能药-2：西咪替丁）注：可同时加服中药
2. 中成药与中成药联合用药
用药方案3（中成药-1：蒲地蓝口服液） + 用药方案4（中成药-2：喜炎平注射液）
注：分开分时段使用
3. 肿胀疼痛严重联合用药
用药方案7（抗病毒药：阿昔洛韦，10mg/（kg?d） + 0.9%NaCl 静脉滴注，3 小时输完） + 用药方案6（镇痛药：阿托品，一次0.003mg/kg，饭前半小时口服）.注1：可同时与局部敷药同用。 注2：在上述联合用药中，凡注射剂联用时、凡中西药联用时以及与必须单独使用的药品联用时（包括联用药物相互有拮抗作用时）等，其联用方案中的药品均应独立、分时或序贯进行使用。

2021年第四季度我院不良反应汇总