目 录
2021年第三期总第71期
医药动态
临床药学、用药指导
处方点评
药物不良反应
药事管理、用药小知识
为进一步减轻城乡居民高血压、糖尿病（以下简称“两病”）患者医疗费用负担，现就完善“两病”患者门诊用药保障提出指导意见如下：
一、指导思想
以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，全面贯彻落实党的十九大和十九届二中、三中全会精神，按照“保基本、可持续、惠民生、推改革”的总体要求，以城乡居民基本医疗保险“两病”患者门诊用药保障为切入点，坚持“既尽力而为、又量力而行”原则，探索完善门诊慢性病用药保障机制，增强基本医保门诊保障能力，减轻患者门诊用药费用负担，不断提升人民群众获得感、幸福感、安全感.
二、锁定范围，明确保障内容
（一）明确保障对象。参加城乡居民基本医疗保险（以下简称“居民医保”）并采取药物治疗的“两病”患者.
（二）明确用药范围。对“两病”患者门诊降血压或降血糖的药物，要按最新版国家基本医疗保险药品目录所列品种，优先选用目录甲类药品，优先选用国家基本药物，优先选用通过一致性评价的品种，优先选用集中招标采购中选药品.
（三）明确保障水平。以二级及以下定点基层医疗机构为依托，对“两病”参保患者门诊发生的降血压、降血糖药品费用由统筹基金支付，政策范围内支付比例要达到50％以上。各省（区、市）要在摸清“两病”门诊用药人数、用药数量和金额等实际情况的基础上合理设定支付政策.
（四）做好政策衔接。要做好与现有门诊保障政策的衔接，确保群众待遇水平不降低，对降血压和降血糖以外的其他药品费用等，或已纳入门诊慢性病或特殊疾病保障范围“两病”患者的待遇，继续按现行政策执行。要避免重复报销、重复享受待遇。要做好与住院保障的衔接，进一步规范入院标准，推动合理诊疗和科学施治.
三、配套改革，确保患者受益
（一）完善支付标准，合理确定支付政策。对“两病”用药按通用名合理确定医保支付标准并动态调整。积极推进药品集中带量采购工作，以量换价、招采合一，对列入带量采购范围内的药品，根据集中采购中标价格确定同通用名药品的支付标准。根据“两病”参保患者就医和用药分布，鼓励开展按人头、按病种付费。
（二）保障药品供应和使用。各有关部门要确保药品质量和供应，医疗机构要优先使用集中采购中选药品，不得以费用控制、药占比、医疗机构用药品种规格数量要求、药事委员会审定等为由影响中选药品的供应保障与合理使用。有条件的地方可探索第三方配送机制。完善“两病”门诊用药长期处方制度，保障患者用药需求，但要避免重复开药.
（三）规范管理服务。完善医保定点服务协议，将“两病”门诊用药保障服务纳入协议管理。坚持预防为主、防治结合，落实基层医疗机构和全科医师责任，加强“两病”患者健康教育和健康管理，提高群众防治疾病健康意识.
四、加强领导，做好组织实施
（一）压实责任，确保待遇落实。各省（区、市）要高度重视“两病”门诊用药保障工作，加强统筹协调，本文件印发后一个月内出台本省实施方案，指导督促统筹地区于2019年11月起开始实施，确保群众年内享受待遇.
（二）细化分工，加强协同配合。医疗保障行政部门要积极会同相关部门做好“两病”患者门诊用药保障工作，加强指导，密切跟踪工作进展。财政部门要积极参与“两病”用药保障有关工作，按规定保障所需工作经费。卫生健康部门要做好“两病”患者的健康管理，加强医疗服务行为监管，进一步健全完善“两病”用药指南和规范，规范诊疗行为，确保集中带量采购药品合理使用。药品监督管理等部门负责做好“两病”用药一致性评价审评和生产、流通、配送等环节的监督管理.
（三）加强监管，用好管好基金。要健全监督举报、智能监控、信用管理等机制，严厉打击欺诈骗保行为，加强对虚假住院、挂床住院等违规行为的监管，引导住院率回归合理水平。各部门要各尽其责，密切配合，通力协作，及时研究解决新情况新问题，总结推广经验做法，不断完善“两病”门诊用药保障机制建设。
为建立科学、严格的药品监督管理制度，确保《药品管理法》有效贯彻执行，国家药品监督管理局组织起草了《药品注册管理办法(征求意见稿)》《药品生产监督管理办法(征求意见稿)》《药品经营监督管理办法(征求意见稿)》，于2021年9月30日通过国家药品监督管理局网站向社会公开征求意见。根据各方意见建议，国家药监局组织对三部规章进一步修改完善后，再次通过中国政府法制信息网向社会公开征求意见
第一章 总则
第一条（法律依据） 为规范药品注册行为,保证药品的安全、有效和质量可控，根据《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）《中华人民共和国中医药法》《中华人民共和国疫苗管理法》（以下简称《疫苗管理法》）《中华人民共和国行政许可法》（以下简称《行政许可法》）《中华人民共和国药品管理法实施条例》（以下简称《药品管理法实施条例》），制定本办法.
第二条（适用范围） 在中华人民共和国境内以药品上市为目的，从事药品研制、注册及其监督管理活动，适用本办法。
第三条（药品注册定义） 药品注册，是指申请人依照法定程序和相关要求提出药品注册申请，药品监督管理部门基于现有法律法规要求和科学认知进行安全性、有效性和质量可控性等审查，作出是否同意其申请的过程.
第四条（药品注册事项） 药品注册事项，包括药物临床试验申请、药品上市注册申请、药品补充申请、药品再注册申请等许可事项,以及其他备案或者报告事项.
第五条（药品注册类别） 药品注册类别，按照中药、化学药和生物制品等进行分类.
中药注册分类：创新药，改良型新药，古代经典名方中药复方制剂，同名同方药方类似药，境外已上市境内未上市中药等.
化学药注册分类：创新药，改良型新药，仿制药，境外已上市境内未上市化学药等.
生物制品注册分类：创新生物制品，改良型生物制品，境内已上市生物制品（包括生物类似药和不按生物类似药管理的境内已上市生物制品），境外已上市境内未上市生物制品等.
国家药品监督管理局（以下简称国家局）根据注册药品的产品特性、创新程度和审评管理需要，组织制定发布各类药品的细化分类和相应的申报资料要求.
第六条（国家局事权） 国家局主管全国药品注册管理工作，负责建立药品注册管理体系和制度，依法组织药品注册审评审批工作以及相关的监督管理工作.
国家局建立审评为主导、检查检验为支撑的技术审评体系。国家局药品审评中心负责药物临床试验申请、药品上市注册申请、药品补充申请和境外生产境内上市药品再注册申请等药品注册事项的受理及审评，并以国家局名义作出行政许可决定。
国家局食品药品审核查验中心（以下简称国家局药品核查中心）、中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）、国家药典委员会（以下简称药典委）、国家局行政事项受理服务和投诉举报中心（以下简称国家局受理和投诉举报中心）、国家局药品评价中心、国家局信息中心等药品专业技术机构，承担依法实施药品注册管理所需的药品注册检查、检验、标准制修订、制证送达、监测与评价以及相应的信息系统或平台建设及管理等相关工作。
第七条（省级局事权） 省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理局（以下简称省级局）负责本行政区域内的药品注册管理工作:
（一）药品再注册的受理、审查和审批;
（二）药品上市后变更的备案、报告事项管理;
（三）药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构日常监管及参与违法违规行为查处;
（四）参与国家局组织的药品注册检查、检验工作;
（五）国家局委托的其他药品注册相关事项;
第八条（管理政策导向） 药品注册管理工作，遵循公开、公平、公正原则，以临床价值为导向，鼓励研究和创制新药，优化审评审批流程，提高审评审批效率。
新华社北京7月11日电（记者陈菲）中共中央政治局常委、全国人大常委会委员长栗战书10日下午在京主持召开生物安全法立法座谈会，听取立法意见和建议。他强调，要以习近平新时代中国特色社会主义思想为指引，制定一部体现中国特色、反映新时代要求的生物安全法，用法律划定生物技术发展的边界，保障和促进生物技术健康发展.
栗战书说，统筹发展和安全，增强忧患意识，做到居安思危，是我们党治国理政的一个重大原则。党的十八大以来，以习近平同志为核心的党中央高度重视生物安全问题，习近平总书记多次作出重要指示，为生物安全立法工作指明了方向，提供了遵循。要深入贯彻习近平总书记重要指示要求，坚持从总体国家安全观的高度充分认识生物安全立法的必要性和紧迫性，通过立法确立生物安全领域的基础性制度原则，突出风险防范，用法律武器保卫国家生物安全，保障人民生命健康.
栗战书指出，当前生物技术快速发展，大幅提升了生物医学水平，提高了生命质量，拓展了人类对自身和自然界的认识。要通过立法，引导和规范人类生物技术的研究应用走正确之路，促进生物技术快速健康发展，防止和减少可能出现的危害和损失；通过立法，建立一套行之有效的管理体制和机制，充分调动各方面力量，明确各方面责任，构建严密的国家生物安全体系；以法律制度的形式，将鼓励自主创新的产业政策和科技政策固定下来，保障生物安全基础设施先进完善，提升国家生物安全能力建设。
栗战书强调，近年来，全国人大代表提出多项制定生物安全立法的议案建议，反映了人民群众的呼声和期盼。要认真贯彻落实习近平总书记指示要求，认真回应人大代表和人民群众的关切，调动各方面的积极性主动性创造性，加快立法工作进度，制定一部内容全面、结构完整、重点突出，具有基础性、系统性、综合性、统领性的生物安全基本法。要建立完善的法律制度，作出科学合理的制度安排，使各领域活动在健康协调、有序衔接的制度体系下运行。要通过严格的法律责任，明确有关部门的依法履职和责任追究制度，把权力和责任有机统一起来，推动法律可操作、可实施.
肿瘤相关性贫血(cancer related anemia,CRA)是肿瘤患者本身或者治疗过程中发生的贫血,是恶性肿瘤常见的并发症之一,能显著影响肿瘤的临床治疗效果和患者的生存质量及生存期[1]?一项2004年欧洲肿瘤贫血调查结果显示,肿瘤患者贫血的发生率为53.7%,轻度贫血患者为29.3%,重度贫血患者为1.3%,且贫血患者体能状况总体较差
根据美国国家癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)[3]和世界卫生组织(World Health Organization,WHO)[4]贫血分级标准,CRA严重程度根据患者血红蛋白水平可分为4个等级:1级/轻度(90 g/L~正常值下线)?2级/中度(60 g/L~<90 g/L)?3级/重度(30 g/L~<60 g/L)?4级/极重度(<30 g/L)[5]?2019年一项调查研究结果显示,我国CRA发生率为49.24%(轻度贫血28.8%?中度贫血15.9%?重度贫血3.7%?极重度贫血0.8%)?在不同肿瘤类型中,CRA发生率最高的前3位肿瘤分别是泌尿系统肿瘤(62.89%)?妇科肿瘤(60.32%)和胃肠道肿瘤(51.13%)[6]?CRA由多方面因素引起,包括肿瘤本身?肿瘤患者营养状况以及接受的抗肿瘤治疗方案等?此外,铁缺乏(iron deficiency,ID)和缺铁性贫血(iron deficiency anemia,IDA)在肿瘤患者人群中也非常普遍?IDA是指由于铁元素缺乏导致红细胞生成减少而引起的贫血,是贫血中最常见的一种类型,也是ID发展的最终结局[7]?Aapro等[8]报道癌症患者中ID的患病率在32%~60%之间,其中大多数患者同时存在IDA?因此,对于肿瘤贫血患者补充适量铁,是CRA的重要治疗方法?目前,临床治疗CRA的主要方法有输血?应用红细胞生成刺激剂(erythropoiesis stimulating agent,ESA)和铁剂等?本文对于铁剂在CRA患者治疗中的现状及进展进行综述.
口服与静脉铁剂特点
1.1 口服铁剂对于慢性轻度缺铁性贫血,口服铁剂是一种方便?经济?有效的治疗手段?但是,口服铁剂的胃肠道反应通常较大,导致其在部分贫血患者中使用受限,如老人?存在妊娠相关胃肠道症状的妇女?无法通过口服补铁或伴有胃肠基础疾病的患者?不耐受铁剂的胃肠道不良反应的患者?另外,口服铁剂补铁速度缓慢,需要较长的疗程,对于CRA患者,特别是胃肠肿瘤切除术后的贫血患者,口服铁剂吸收不佳,加之患者进食受影响,口服补铁亦不能满足此类患者短时间内铁需求?临床常用的口服铁剂可分为无机铁(如硫酸亚铁)与有机铁(如右旋糖酐铁)?制剂含铁量从10%~50%不等?无机铁对于胃肠道黏膜的刺激性相对较大,以硫酸亚铁为著,在服用时需要同服维生素C以保持亚铁形式?有机铁在肠道中能以分子形式完整地被吸收,吸收率较高,胃肠道刺激相对较少?1.2 静脉铁剂静脉铁剂在一定程度上克服了口服铁剂的使用局限性?铁剂经静脉直接进入机体后被单核巨噬细胞吞噬,多贮存于肝?脾和骨髓内,在单核巨噬细胞内活性铁从碳水化合物外壳中释放出来,部分与铁蛋白结合进入细胞内储存,部分与转铁蛋白结合运送到幼稚红细胞及其他细胞表面的转铁蛋白受体上,进而促成血红蛋白和红细胞的成熟[9]?静脉铁剂能够更快地升高血红蛋白水平,可更快地满足患者铁需求并减少输血量,在CRA治疗应用也较多?目前临床常用的静脉铁剂有低分子右旋糖酐铁?蔗糖铁?异麦芽糖酐铁等,见表1?在国内上市的静脉铁剂主要有右旋糖酐铁注射液(如科莫非等)?蔗糖铁注射液(如维乐福等)?异麦芽糖酐铁1000注射液(莫诺菲)?不同种静脉铁剂主要区别是铁糖类配体不同,因而使得各种药物的生产价格?补足全剂量所需注射次数及治疗时间?使用注意事项有一定的差异?另外,静脉铁剂进入体内后由于结构的不稳定性可能释放出游离铁,而血中游离铁过量则可能导致铁中毒等一些不良反应,因此有些制剂无法一次性补充足量铁,静脉铁剂的单次最大输注剂量主要由其在体内的稳定性决定.
右旋糖酐铁包括高分子和低分子右旋糖酐铁,高分子右旋糖酐铁(如Imferon)为临床首个静脉铁剂,其过敏反应风险也较为突出?低分子右旋糖酐铁(如科莫非)可以单次大剂量(总剂量)输注,减少患者输注次数,且发生严重过敏反应的风险远远低于高分子右旋糖酐铁?静脉蔗糖铁一般需根据血红蛋白水平计算补铁总剂量,常规单次剂量为100~200 mg,输注频率一般不超过每周3次?使用静脉右旋糖酐铁或者蔗糖铁之前,为避免患者输注时出现严重过敏反应,应给予患者试验剂量,观察患者无明显过敏反应后可常规输注?异麦芽糖酐铁1000为国内上市不久的新一代高剂量静脉铁剂,可实现一次足剂量输注,纠正铁缺乏,提升患者用药依从性?其2009年在欧洲获批,目前已在包括美国及欧盟等30多个国家和地区上市使用?异麦芽糖酐铁1000药物分子为矩阵式结构,紧密结合铁原子,稳定控制铁释放,对于体内游离铁影响极低,解决了大剂量静脉铁剂进入体内释放过量游离铁产生毒性而无法一次性足剂量给药的问题?同时,异麦芽糖酐铁过敏反应发生率极低,使用之前也不必行过敏试验.
铁剂在肿瘤相关性贫血治疗中的应用
输注红细胞或全血是治疗CRA的主要方法,对于满足输血指征的患者可给予输血,对于不宜输血或不满足输血指征的CRA患者,可参考指南给予ESA治疗和(或)补铁治疗[12]?CRA分为绝对性铁缺乏(absolute iron deficiency,AID,定义为铁蛋白水平≤30 μg/L且转铁蛋白饱和度<20%)和功能性缺铁(functional iron deficiency,FID,定义为铁蛋白30~800 μg/L且转铁蛋白饱和度20%~50%),不同类型的CRA指南中给予了不同的推荐意见.
2.1 单药铁剂在肿瘤相关性贫血治疗中的应用口服铁剂将血红蛋白水平提高20 g/L的时间为3~4周,对于轻度?铁吸收健全?可耐受铁剂不良反应的CRA患者,可以考虑给予口服铁剂,其使用方便?费用较低[17]?静脉铁剂相比口服铁剂,可以有效提升血红蛋白水平?减少输血次数,起效更快,3周左右即可达到最大疗效,且能改善生活质量[19-28]?Birgegard等[29]进行的全球多中心研究,纳入350名贫血的癌症患者,分别使用异麦芽糖酐铁与口服铁剂对比,结果表明,异麦芽糖铁的耐受性优于口服铁,4周后患者的疲劳明显减轻?对于AID及有症状的FID患者,推荐使用静脉铁剂治疗[5,15]?此外,Candelaria等[30]的研究显示,宫颈癌贫血患者隔日1次肌内注射聚麦芽糖铁100~200 mg,治疗1周后的血红蛋白水平明显高于输血组?Oliver Ng等[31]的研究也显示,食管胃腺癌贫血的患者,在化疗前使用异麦芽糖酐铁,可以提高患者的生活质量.
2.2 铁剂联合红细胞生成刺激剂在肿瘤相关性贫血治疗中的应用在实际临床治疗中,对于一些中重度CRA患者,除给予输血治疗,ESA联合铁剂的应用比较广泛?长期使用ESA的患者,体内储备于网状内皮系统中的铁由于受ESA的刺激,快速生成红细胞的过程中被大量地转运至骨髓并耗竭,导致铁储备降低可能无法支持后续造血的需求,进而可能影响后续ESA的效果[32]?国际上大多肿瘤贫血治疗指南都推荐CRA患者接受促红细胞生成素治疗FID,并有选择的在部分患者中考虑静脉补铁联合促红细胞生成素治疗[5,12-18]?一项Cochrane系统评价结果也支持ESA联合铁剂对于化疗引起的贫血治疗是获益的?该研究纳入8项随机对照试验共2087名患者,结果显示与单独使用ESA相比,ESA联合铁剂可以改善患者的造血反应(RR=1.17,95%CI:1.09~1.26,P<0.0001),铁剂与ESA联合使用可能会降低输血风险并改善血红蛋白水平(RR=0.74,95%CI:0.60~0.92,P=0.007)
2.2.1 口服铁剂联合红细胞生成刺激剂 一项研究评估未接受过抗肿瘤治疗的实体瘤合并慢性贫血患者给予促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)联合口服铁剂对于患者的生活质量影响,研究纳入100例患者随机分为两组,研究周期为最长24周,对照组给予每日1次200 mg铁剂口服,研究组给予口服铁剂200 mg qd +EPO 4000 U每周1次,皮下注射?结果显示,研究组患者血红蛋白水平升高明显高于对照组(P<0.001)?患者的生活质量改变通过线性模拟自我评价量表与癌症治疗功能评估贫血分量表调查问卷评估,研究组较对照组的患者生活质量有更明显改善,患者生活质量与美国东部肿瘤协作组评分的改善及血红蛋白的增加呈正相关.
2.2.2 静脉铁剂联合红细胞生成刺激剂 一项不同补铁方法(口服琥珀酸亚铁和静脉注射蔗糖铁)联合ESA 治疗CRA的研究,发现静脉铁剂联合重组人促红细胞生成素(recombinant human
erythropoietin, rhEPO)治疗有较好的效果,其中每周2 次静脉补铁联合rhEPO效果最好[35]?在多数指南和共识中也推荐静脉铁剂联合ESA 治疗?一项评估静脉补铁对癌症或化疗引起贫血患者ESA治疗的潜在健康经济影响的研究,纳入8项相关的随机对照研究共1555例患者,结果发现静脉补铁剂联合ESA可能是CRA患者更经济可行的治疗选择[36]?Schiavetto等[37]对铁剂在ESA治疗肿瘤相关性贫血过程中的作用进行了分析,认为无论是FID或者不缺铁患者,都应该使用ESA联合静脉铁剂治疗并应纳入临床指南,且适当的补充铁剂可以使更多肿瘤相关性贫血患者从ESA治疗中获益,提高ESA在肿瘤治疗中的成本效益?
2.2.3 红细胞生成刺激剂联合铁剂疗法尚存争议 现在仍有研究结果认为铁剂联合ESA对于患者未获益,而且更容易发生不良反应?一项Ⅲ期临床试验入组502例患者,全部接受每3周1次的阿法达贝泊(一种ESA)治疗后,随机分为3组(A组给予每3周1次静脉葡萄糖酸亚铁185.3
mg;B组给予每日口服硫酸亚铁325 mg;C组为口服安慰剂组),治疗16周以后进行相关评估?结果发现,各组在红细胞生成反应率上无差异(P=0.75),需要输注红细胞的患者比例?生活质量的改善或阿法达贝泊的剂量方面也没有差异,而静脉补铁组更可能容易出现不良反应[38]?不过该研究得到的阴性结果仍值得进一步探索研究?对于ESA在CRA患者中使用,也有研究认为其可能增加患者死亡风险[39]?ESA联合铁剂对于患者生存期及死亡率的影响目前还没有足够的研究证据?铁剂用于CRA疗效是肯定的?对于铁剂是否联合ESA,要根据患者的原发疾病和贫血状况,并综合评估患者使用ESA中可能发生缺铁风险及预期获益情况,对于AID患者给予联合静脉铁剂,对于FID患者且无补铁禁忌证者,可根据情况联合铁剂治疗?综上,铁剂在单药或联合ESA治疗CRA中发挥着重要作用?静脉铁剂在治疗CRA过程中使用更为广泛,可以改善患者贫血状况和生活质量?而关于铁剂与ESA联合治疗CRA是否利大于弊这一问题,虽然现存相悖的研究结果,但主流观点仍推荐静脉铁剂与ESA联合治疗?随着新型铁剂的不断研发,补铁治疗更为方便?安全化,这些都可能促进铁剂在CRA中应用?铁剂乃至新型铁剂的使用能让更多CRA患者治疗获益,这是大家所期待的,但仍需要大样本?高质量的临床研究证据支持.
人巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)是一种双链线状DNA 病毒,属于人类疱疹病毒?人类CMV感染极为普遍,通常为隐性感染,但是在人体免疫低下时(例如免疫缺陷?器官移植?肿瘤患者?妊娠及新生儿),CMV由潜伏状态转化成原发性或继发性感染,引发严重的临床症状甚至死亡[1]?DNA聚合酶抑制剂更昔洛韦(Ganciclovir)是治疗CMV感染最常用的一线药物,但其毒副作用较大,且近年来耐药CMV感染增多, 为临床治疗带来困难?因此,寻找新作用机制的治疗CMV感染的药物是本领域研究热点.
马立巴韦(Maribavir)是一种新的苯并咪唑核糖苷类药物,属于pUL97蛋白激酶抑制剂,对CMV具有独特的作用机制?马立巴韦的口服吸收率高而不良反应较少,具有较好的临床安全性?马立巴韦最初由密歇根大学开发,而后授权给葛兰素史克制药?目前马立巴韦分别由葛兰素史克制药?Shire Pharmaceuticals和武田制药在全球多个国家和地区进行Ⅲ期临床试验?武田制药于2021年2月12日宣布其临床Ⅲ期试验成功?此前,马立巴韦被美国食品药品管理局和欧盟委员会授予用于治疗高危患者群体严重巨细胞病毒血症以及治疗免疫受损患者CMV感染疾病的孤儿药资格[2],马立巴韦在美国还被授予了治疗移植受者CMV感染的突破性药物资格?在中国,马立巴韦于2020年4月获得临床试验许可,并被纳入突破性治疗品种,适应证为治疗CMV感染或疾病?本文将对马立巴韦的基本信息?作用机制?药物代谢动力学?临床研究及耐药性机制等情况作一概述?
基本信息
马立巴韦的分子式为C15H19Cl2N3O4,相对分子质量为376.24,化学名为5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑[5,6-dichloro-N-(1-methylethyl)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol-2-amine].
作用机制
UL97是CMV最主要的耐药相关基因,其编码的蛋白pUL97是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,pUL97涉及病毒复制周期中多个步骤的蛋白磷酸化?感染发生后,CMV会将包括pUL97 在内的被膜蛋白释放到宿主细胞中, 以指导病毒蛋白和细胞蛋白的磷酸化以及再分布,促进成熟病毒粒子的产生?在CMV感染的早期,pUL97蛋白先在受感染细胞的细胞核中表达,随后在细胞质中表达?pUL97在病毒DNA合成的细胞周期调节中发挥关键作用.
马立巴韦是pUL97蛋白激酶抑制剂?酶动力学实验证实,马立巴韦是腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)的竞争性抑制剂,与ATP在pUL97的催化区域竞争性结合pUL97[2]?马立巴韦对病毒的抑制活性不需要通过细胞内的磷酸化激活?当pUL97蛋白激酶活性被马立巴韦抑制后,其蛋白在核内的扩张和再分布延迟,进而抑制细胞核的重组和细胞质中复合物的组装.
马立巴韦对CMV的效力约为更昔洛韦的10倍,半数有效浓度(EC50)大约为0.3 μmol/L?马立巴韦也对更昔洛韦耐药的CMV有效[3]?在体外药物培养基中培养的CMV或从临床样本中回收的CMV中发现,更昔洛韦的耐药基因突变对应的底物结合区域在密码子460?592和594~607之间?利用类似方法在体外产生的马立巴韦耐药性突变对应于ATP结合区域,位于密码子353?397?409和411?由此可见,马立巴韦与更昔洛韦对pUL97的作用机制不同,具有新的作用模式?如果马立巴韦和更昔洛韦合用,由于pUL97主要负责更昔洛韦的单磷酸化,而马立巴韦抑制pUL97的活性,从而干扰更昔洛韦的磷酸化,因此两者对CMV感染呈拮抗作用?而马立巴韦与膦甲酸(Foscarnet)?西多福韦(Cidofovir)或乐特莫韦(Letermovir)的组合对野生型和耐药CMV表现出协同作用?与更昔洛韦相反,马立巴韦对骨髓无毒性,可以在移植前进行药物预防.
药物代谢动力学
临床前药物代谢动力学研究表明,马立巴韦具有良好的口服生物利用度?马立巴韦在大鼠中的口服利用度大于90%,在猴中口服利用度大约为50%?马立巴韦主要通过大鼠和猴的胆汁排泄而清除,其次通过肾脏和代谢清除?马立巴韦在体外与血浆蛋白高度结合,主要与白蛋白结合,其蛋白结合率:人98%?猴84%?大鼠88%及小鼠85%.
2个Ⅰ期临床试验在健康人和人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染者中进行,评估了单次口服剂量递增(从50 mg到1600 mg)的马立巴韦药物代谢动力学?给药后,至少30%~40%口服剂量的马立巴韦在体内被迅速吸收,1~3 h达到最大血药浓度(Cmax)?马立巴韦在血浆中被迅速清除,血浆半衰期(t1/2)是3~5 h?马立巴韦是一种易被代谢的药物,少于2%的药物从尿中排出?每日2次口服400 mg马立巴韦后,血浆中的稳态非结合药物浓度保持在体外EC50以上?单次口服400 mg马立巴韦后,肾功能正常的受试者与轻度?中度或重度肾损害的受试者之间,基于总血浆浓度和未结合血浆浓度的药物代谢动力学差异无统计学意义?多剂量口服对健康成人血清CYP1A2?CYP2C9?CYP3A?N-乙酰转移酶2和黄嘌呤氧化酶活性无影响.
临床研究
在健康志愿者和HIV感染者中进行单剂量马立巴韦(50~1600
mg)Ⅰ期临床试验发现,除了苦味?金属味?化学味或味觉改变等味觉障碍之外, 80%的受试者没有明显的不良影响[4]?另一项马立巴韦Ⅰ期临床试验中,HIV感染者多剂量(100?200及400 mg每日3次,或600?900和1200 mg每日2次)口服28 d,证实具有良好口服生物利用度和一般耐受性.
2项Ⅱ期临床试验评估了马立巴韦在更高剂量下(400?800和1200
mg,每日2次)的有效性?第1阶段Ⅱ期试验对造血干细胞移植(hematopoietic
stem cell transplant,HSCT)和固体器官移植(solid organ
transplant,SOT)受试者进行长达12周的预防性给药?马立巴韦在6周内清除CMV的总有效率为77%,400?800和1200 mg剂量组有效率分别为78%?83%和72%?第2阶段Ⅱ期试验评估了马立巴韦递增剂量(400?800和1200 mg,每日2次)治疗移植受者难治性或耐药CMV长达24周的有效性?67%的患者在治疗6周内血浆中未检测到病毒,不同的马立巴韦剂量组中观察到了类似的治疗效果(总有效率为77%,400?800或1200 mg剂量组有效率分别为70%?63%和67%).
马立巴韦Ⅲ期临床试验是一项多中心?随机?开放标签及活性控制的试验?该试验在难治性?有或无耐药性(with
or without resistance,R/R)的CMV感染/疾病移植受者中开展?马立巴韦与常规抗病毒药物(以下1种或多种药物的组合:更昔洛韦?缬更昔洛韦?膦甲酸及西多福韦)的有效性进行了对比?患者接受2周的筛选期,然后随机分组服用马立巴韦(n=235,400 mg)或进行常规治疗(n=117)?该研究的主要终点是治疗第8周(治疗期结束)时巨细胞病毒血症被清除(连续2次检测CMV
DNA<137 U/mL,大于5 d)的患者比例,关键次要终点是巨细胞病毒血症被清除和症状控制维持至第16周的患者比例?结果显示,主要终点方面:在研究第8周,马立巴韦治疗组(55.7%,n=131/235)巨细胞病毒血症被清除的患者比例是常规治疗组(23.9%,n=28/117)的2倍以上?主要终点的亚组分析显示:接受抗病毒治疗的R/R CMV感染/疾病实体器官移植受者中,马立巴韦治疗组有55.6%患者巨细胞病毒血症被清除,而常规治疗组为26.1%;接受抗病毒治疗的R/R CMV感染/疾病造血干细胞受者中,马立巴韦治疗组有55.9%患者巨细胞病毒血症被清除,而常规治疗组为20.8%?不管基线病毒载量高低(低载量<9100
U/mL,中/高载量≥9100 U/mL),在接受抗病毒治疗的R/R CMV感染/疾病移植受者中,马立巴韦治疗组与常规治疗组相比均有更高比例的患者在第8周时巨细胞病毒血症被清除(低载量组:马立巴韦组62.1%,常规治疗组24.7%;中/高载量组:马立巴韦组43.9%,常规治疗组21.9%)?关键次要终点方面:马立巴韦在清除巨细胞病毒血症和控制相关症状至第16周方面优于常规抗病毒药物治疗方案?关键次要终点分析显示:接受马立巴韦治疗的移植受者中,有18.7%患者在研究第16周时维持巨细胞病毒血症清除和症状控制,而接受常规治疗的移植受者中为10.3%?该研究中,接受马立巴韦治疗的移植受者表现出较低的治疗相关毒性,具体为:接受马立巴韦治疗的移植受者与缬更昔洛韦/更昔洛韦治疗的移植受者相比,相关中性粒细胞减少症的发生率更低(马立巴韦组1.7%,常规治疗组25%);与膦甲酸治疗的移植受者相比,相关急性肾损伤的发生率更低(马立巴韦组1.7%,常规治疗组19.1%)?马立巴韦组和常规治疗组不良反应(包括所有级别)发生率分别为97.4%和91.4%,导致停药的不良反应在马立巴韦组为13.2%,在常规治疗组为31.9%?发生2例治疗相关严重不良反应导致的死亡(两组各1例)?总之,马立巴韦达到了研究的主要终点和关键次要终点,与常规抗病毒治疗药物相比疗效更佳?治疗相关毒性更低.
耐药性机制
体外研究已经证实了马立巴韦耐药的主要原因是UL97基因突变?此外, UL27基因的代偿性突变也与马立巴韦的耐药性有关?对参加了Ⅱ期临床试验患者的UL97基因分型进行研究,证实了马立巴韦耐药性与传统和罕见的突变有关[6]?2例患者接受马立巴韦治疗有初步反应后出现反复感染,发现有UL97的T409M突变
UL97基因编码的pUL97蛋白激酶在疱疹病毒家族成员中保守,其催化结构域由11个编号为Ⅰ~Ⅺ的主要保守区域组成[7]?pUL97蛋白激酶的ATP结合位点?磷酸转移区域(P-环)和底物识别位点(催化环)对应的密码子范围分别为337~345(位置Ⅰ)?481~483(位置Ⅶ)和574~579(位置Ⅸ)[8]?pUL97蛋白激酶的氨基酸变化或缺失导致了马立巴韦的耐药性?密码子411处的氨基酸变化例如H411L?H411N和H411Y使耐药性分别增加了69?9和12倍[9]?pUL97蛋白激酶的氨基酸替换,例如V353A和T409M使耐药性增加了15和81倍,V353A/H411L和V353A/H411Y的组合使耐药性增加了227和164倍?所有这些氨基酸变化均位于ATP结合区域?UL97功能是更昔洛韦磷酸化所需要的,由于马立巴韦对UL97的影响,一些突变导致了对更昔洛韦的交叉耐药性,例如不常见的突变,包括P-环替换F342Y和ATP结合区域替换K359E和K359Q使更昔洛韦耐药性增加了4~6倍.
小结
对CMV感染治疗的迫切需要促使科学家寻找新的治疗靶点,而pUL97蛋白激酶是治疗CMV蛋白感染的新靶点?目前马立巴韦是唯一抑制pUL97蛋白激酶及其天然底物的抗CMV药物?马立巴韦是一种全新?口服有效及作用机制独特的苯并咪唑类抗CMV新药?马立巴韦的安全性?耐受性和生物利用度良好?到目前为止,仅有少数患者中出现了对马立巴韦具有耐药的病毒分离株?应该对马立巴韦治疗CMV感染的给药方案?耐药性和耐药突变特征进行进一步研究?马立巴韦与现有的抗病毒药物或者其他免疫调节药物的联合应用也应作进一步研究,以利于减少毒性和耐药性?目前,马立巴韦尚未获得任何国家或地区批准,但随着马立巴韦Ⅲ期临床试验的成功,其上市应用也指日可待?马立巴韦如果获得批准,将对移植后难治性CMV的治疗方法重新定义?总之,马立巴韦作为一种新型的抗CMV药物,是一种值得期待的治疗方案.
膀胱过度活动症（overactive bladder syndrome，OAB）被定义为尿急，通常伴有尿频和夜尿症，伴有或不伴有尿急失禁，无尿路感染或其他明显病理［1］。OAB症状是由下尿路的变化引起的，这种变化是由于膀胱、脊髓和大脑之间的感觉连接恶化，导致膀胱感觉异常。此外，尤其是在绝经后妇女中，盆底肌肉和外尿道括约肌的萎缩，伴随着与逼尿肌收缩力受损，相关的膀胱顺应性降低，也可以导致OAB症状［2］。该病可分为干性OAB和湿性OAB，前者症状为尿频尿急，不伴随尿失禁，男性易患；后者为急迫性尿失禁，女性易患。如今，该病的全球患病率为11.8%；在我国，18岁以上人群OAB的总体发病率为5.9%，且该病有随年龄增长发病率变高的特点，对与健康相关的生活质量和工作效率有负面影响［3］。几十年来，抗胆碱能药物一直是这种疾病的主要治疗药物。然而，由于疗效有限且缺乏膀胱特异性，其有效性受到限制。另外，还易产生口干、便秘和头晕等不良反应。一项研究显示，抗胆碱能药物还会增加痴呆风险［4］。β3肾上腺素能受体是OAB的另一个潜在药物靶点，米拉贝隆是首个上市用于OAB治疗的β3肾上腺素能受体激动剂，在治疗OAB方面被公认为是抗胆碱能药物的替代物［5］。维贝隆（Vibegron，商品名：Gemtesa）由默沙东公司研发，2020年12月23日获得美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准，成为第二个上市的β3肾上腺素能受体激动剂，用于治疗伴有急迫性尿失禁（urge urinary
incontinence，UUI）、尿急和尿频症状的成人OAB。本文针对维贝隆的药理作用及作用机制、临床药物代谢动力学、临床疗效评价、安全性评价及药物相互作用等进行综述，旨在为临床合理用药提供参考。
维贝隆是一种有效的选择性β3肾上腺素能受体（β3
adrenoceptor agonist，β3-AR）激动剂［6］，可选择性地激活β3-AR，这是膀胱平滑肌中最常见的β肾上腺素受体，舒张平滑肌，提高膀胱容量，进而减轻OAB的症状。具体来讲，本品通过G蛋白激活腺苷酸环化酶，使细胞内环磷酸腺苷浓度增加，随后激活环磷酸腺苷依赖性蛋白激酶A；该激酶进而磷酸化肌球蛋白轻链，该轻链负责抑制肌动蛋白与依赖钙-钙调蛋白复合物的肌球蛋白的相互作用。cAMP水平的增加也会导致细胞质中Ca2+浓度的降低。这些变化的临床效果就是使功能性膀胱容积显著增加，导致空隙间隔延长。为了确定β3-AR在人膀胱中的表达，Limberg等［7］开展了一项使用选择性β3-AR激动剂放射配体（MRL-037）的放射自显影研究。该研究通过用对β3-AR具有高度选择性的3H MRL-037孵育膀胱切片来进行。研究结果证实，与膀胱逼尿肌相比，尿路上皮中β3-AR的表达更高。且维贝隆对β3-AR的选择性比β1-AR或β2-AR高9000倍以上［8］。因此，维贝隆可以高选择性的改善OAB的临床症状如尿频、尿急和急迫性尿失禁。
当每日1次口服本品50、100或200 mg时，约1~3 h达峰浓度（Cmax）。给药剂量在600 mg（批准推荐剂量的8倍）范围内时，维贝隆的平均Cmax和AUC增长速度要大于剂量增长速度。高脂饮食、苹果酱不影响本品吸收。连续多日给药（每日1次），约7 d达稳态浓度。在给药第14天时，0~24 h血浆浓度-时间曲线下面积（AUC0~24）是第1天的1.84~2.29倍。Cmax的平均累积比率（Rac）为1.7；AUC0~24的平均累积比率（Rac）为2.4。平均表观分布体积为6304
L，与血浆蛋白的结合率约为50%；在体外，血液/血浆比率为0.9。消除半衰期（t1/2）为30.8
h。维贝隆主要通过氧化和葡萄糖醛酸化代谢，代谢产物包括2种氧化代谢物和3种葡萄糖醛酸苷。通过经粪便（59.2%）和尿液（20.3%）排出，主要为原型药物（分别为91.0%和92.7%.
EMPOWUR是一项为期12周的国际多中心、随机、双盲、安慰剂和阳性对照的Ⅲ期临床试验［10］。该研究评估了维贝隆对膀胱过度活动症患者的安全性和有效性。试验纳入1518例患者。这些患者年龄18岁或以上，在筛查访视前有≥3个月的湿性或干性OAB史，湿性OAB被定义为平均每天≥8次排尿和≥1次UUI发作。干性OAB被定义为平均每天≥8次排尿，<1次UUI发作和≥3次尿急发作。25%的患者为干性OAB，男性患者超过15%。1518例患者被随机分为维贝隆组（n=547）、安慰剂组（n=540）和托特罗定组（n=431），分别口服本品（每次75 mg，每日1次）、安慰剂或托特罗定（每次4 mg，每日1次）。在随机分组的患者中，有1463例患者有可评估的排尿变化数据，并被纳入完整的分析。主要疗效终点包括：在第12周时，与基线值相比，平均每日排尿次数和湿性OAB患者平均每日UUI发作次数的变化情况。次要终点包括从基线到第12周，患者平均每日尿急发作次数的变化、平均每次排尿量的变化以及急迫性尿失禁发作减少75%或更多的失禁患者比例。结果，至第12周，维贝隆组与安慰剂组患者的平均每日排尿次数分别减少了1.8次和1.3次（P<0.001），托特罗定组减少了1.6。维贝隆组与安慰剂组湿性OAB患者的平均每日UUI发作次数分别减少了2次和1.4次（P<0.0001），托特罗定组减少了1.8次。此外，维贝隆在上述3个次要指标上也都显著优于安慰剂组（均P<0.01）。本品在主要终点以及关键的次要终点方面显示出与安慰剂相比的显著改善，且改善程度也均始终大于托特罗定。试验结果显示，口服本品（每次75 mg，每日1次）对OAB的关键症状有显著疗效。另一项包含超过1300例OAB患者的国际性、随机、双盲、含安慰剂对照和阳性对照的Ⅱb期临床试验［11］，评价了每日1次口服维贝隆对OAB病患者的疗效，以及单独使用或与托特罗定联合使用的安全性、耐受性和疗效。该研究分为了2个部分，其中，第二部分的维贝隆剂量选择基于第一部分的中期结果。患者在研究之前要有大于3个月的OAB史，入选的1395例患者中89.7%的患者为女性，80.6%为湿性OAB患者。第一部分的987例患者随机分配接受8周的维贝隆（3、15、50或100 mg）、托特罗定4 mg或安慰剂的治疗，或维贝隆（50 mg）联合托特罗定（4 mg）4周，然后再维贝隆（50 mg）4周。第二部分为患者随机接受维贝隆（100 mg）、托特罗定（4 mg）、维贝隆（100 mg）联合托特罗定（4 mg）或安慰剂的4周治疗。试验结果显示，在前8周，使用50或100 mg维贝隆的患者，与安慰剂组相比，每日排尿、漏尿、尿急等衡量OAB症状的指标都显著降低（P<0.05）。而且，服用50或100 mg维贝隆的患者在接受治疗2周后，OAB症状指标就获得了的显著改善。第二部分中的试验数据表明，维贝隆的疗效与前8周的疗效相仿。单用维贝隆（100 mg）与维贝隆（50 mg）联合托特罗定（4 mg）联合疗法的改善相当，但与药物相关的不良事件在后者中更常见。在该研究中，维贝隆治疗OAB的有效性和安全性得到了明确的证明，且本品耐受性良好，观察到的疗效结果支持进一步研究维贝隆治疗OAB.
在上述的EMPOWUR研究过程中［10］，维贝隆组不良事件发生率高于2.0%、且高于安慰剂的不良事件有头痛（4.0%）、鼻咽炎（2.8%）、腹泻（2.2%）和恶心（2.2%）。与安慰剂或托特罗定相比，维贝隆的尿路感染发生率略低。本品其他不良反应的发生率（包括高血压、血压升高和心动过速）均低于2.0%，且不良事件相关的停药率与安慰剂相似。在随后的为期52周的长期评价中（每日75 mg），高于2.0%的不良反应还有尿路感染（6.6%）和支气管炎（2.9%）。由此可见，维贝隆总体上安全，且耐受性良好。值得注意的是，该药可能会使膀胱出口梗阻患者和服用毒蕈碱拮抗剂治疗OAB的患者尿潴留的风险增加。因此，服用本品需监测患者尿潴留的体征和症状，尤其是膀胱出口梗阻患者和服用毒蕈碱拮抗剂治疗OAB的患者。对出现尿潴留的患者应停止使用本品进行治疗.
本品不经细胞色素P450酶代谢，如CYP2D6和CYP3A4。因此，当与酮康唑（P-gp和强CYP3A4抑制剂）、地尔硫?（P-gp和中度CYP3A4抑制剂）、利福平（强CYP3A4诱导剂）或托特罗定联用时，未观察到其药物代谢动力学出现显著差异。值得注意的是，当本品和地高辛同时使用时，可增加地高辛的Cmax和全身性暴露量。因此，在维贝隆治疗前和治疗期间，应监测地高辛血清浓度。停药后，根据监测的地高辛浓度调整其剂量.
本品推荐剂量为每次75 mg，每日1次，口服，随餐或空腹服用均可。对于无法吞服整片药物的患者，可以将该药片剂粉碎，与一汤匙（约15 mg）苹果酱混合后立即随水服用。老年人（年龄≥65岁）和轻、中度或重度肾功能损害或中度肝功能障碍的患者口服本品后，暴露量会增加，但无需要调整剂量，只是要慎重给药.
近期，维贝隆成功应用于1例因脊髓脊膜膨出修复后脊髓栓系综合征导致抗胆碱能药物耐药的神经源性逼尿肌过度活动（neurogenic detrusor overactivity，NDO）的6岁儿童［12］。在5周的维贝隆的治疗后，逼尿肌过度活动症状消失，膀胱顺应性也得到了改善。在间歇性清洁导尿（clear intermittent catheterization，CIC）和口服维贝隆持续7个月后，患者没有尿路感染，也没有药物相关的不良事件。该病例为本品可作为抗胆碱能药物耐药的NDO患者的替代治疗提供了参考。OAB在老年人中比较常见，Varano等［13］对维贝隆在OAB老年患者的使用情况进行了研究，该研究是在EMPOWUR的亚群分析中评估了维贝隆对年龄≥65岁和≥75岁患者的疗效和安全性，EMPOWUR中有628例患者年龄≥65岁，179例患者年龄≥75岁。结果表示维贝隆比安慰剂起效更快和疗效更强，并且是安全和耐受性良好的，与总体人群的结果一致。此研究证明了维贝隆对老年患者的有效性和安全性。目前，在美国有一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT03902080）正在进行中［14］。其主要评价维贝隆对患有OAB的男性治疗良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）的疗效、安全性和耐受性。一项基于上述研究（NCT03902080）的扩展试验（NCT04103450）也正在进行中，该试验主要评估维贝隆治疗OAB男性患者BPH长达52周的长期安全性和有效性［15］。综上，高选择性新型β3肾上腺素受体激动剂——维贝隆，对CYP3A4、2D6或2C9没有抑制作用，因此几乎不引起药物-药物相互作用。本品不易穿透血脑屏障，不会导致认知功能障碍，可能会成为老年或患者阿尔兹海默病的OAB患者药物治疗的首选。本品对β3-AR的选择性非常强，是β1-AR或β2-AR的9000倍以上，而刺激β1-AR可导致心血管不良事件，所以可能不会诱发心血管风险。
处方分析：
R：
双歧杆菌活性制剂 0.7g 口服 bid
复方阿嗪米特肠溶片 1粒 口服 tid
健胃消食口服液 10ml 口服 bid
铝镁加混悬液 15ml 口服 tid
处方分析:铝镁加混悬液与健胃消食口服液存在相互作用；机制:含金属离子药物（钙、镁、铁、铝、铋等）可与山楂等含糖甙较多中药形成螯合物，相互影响吸收，降低疗效。
结果结果：两药合用可能相互影响吸收，降低疗效.
R:
金振口服液 10ml 口服 tid
蓝芩口服液 10ml 口服 tid
处方分析:蓝芩口服液与金振口服液属于重复用药;机制：两药都含有黄芩成分
R:
布地奈德混悬液 1mg 雾化吸入 bid
复方异丙托溴铵 2.5ml 雾化吸入 bid
小儿豉翘清热颗粒 3g 口服 tid
盐酸丙卡特罗颗粒 0.5g 口服 tid
小儿定喘口服液 10ml 口服 tid
头孢丙烯干混悬剂 0.1875g 口服 bid
处方分析: 儿豉翘清热颗粒中的甘草与布地奈德混悬液中的布地奈德存在相互作用;机制:机制：甘草的活性成分干草酸可抑制11-β-羟基类固醇脱氢酶[2]，而此酶催化11-β-羟基皮质类固醇氧化为其无活性代谢物 结果:同时使用布地奈德与含有甘草的药物，可能导致布地奈德血浓度升高、降低或无变化.
慢性咳嗽是社区门诊常见的就诊症状，对患者的工作、生活和社会活动均会造成一定影响［1］，也是临床抗菌药物滥用的重灾区。大部分导致慢性咳嗽的原因都是轻微和自限性的［2］，但仍需警惕一些少见但严重的情况如支气管肺癌等。本文对全科门诊接诊慢性咳嗽患者的临床诊疗过程进行模拟，借此对慢性咳嗽的全科诊疗思路进行梳理.
主观资料
患者，女，76岁，主因“反复咳嗽3年余”于社区卫生服务中心全科医学科门诊就诊.
1.1 接诊慢性咳嗽患者时全科医师初步判断病情的方法
1.1.1 思路 慢性咳嗽病因较多，接诊时应详细询问病史、全面进行体格检查以缩小诊断范围，为病因诊断提供线索，直至得出初步的临床诊断继而采取适当的经验性治疗.
1.1.2 知识点 咳嗽按病程可分为急性咳嗽（<3周）、亚急性咳嗽（3～8周）和慢性咳嗽（>8周），按性质又可分为干性咳嗽和湿性咳嗽（每日痰量>10 mL）。按胸部X线有无异常分为X线胸片有明确病变者（如肺炎、肺结核、支气管肺癌等）和X线胸片无明显异常者（以咳嗽为主要或唯一症状者，即传统概念的慢性咳嗽.
1.2 全科医师面对慢性咳嗽患者的问诊要点
慢性咳嗽的问诊要点包括：①一般信息；②发病起源，警惕潜在的传染病接触史，尤其是疫区逗留史或与患者接触史，是否有聚集性发病；③咳嗽特点，发病年龄、起病急缓和病程长短，咳嗽的性质、音色、时相、持续时间、诱发和加重因素、体位影响等；④伴随症状，如有无咳痰、痰液的数量、颜色、气味及性状等，有无发热、呼吸困难、反酸、呕吐、咯血，有无胸闷、胸痛等；⑤诊治经过，如既往检查和诊治情况、用药后反应；⑥既往病史，有无耳鼻咽喉疾病、高血压、呼吸/循环/消化系统疾病病史，在咳嗽之前有无上呼吸道感染病史，有无过敏性疾病史和家族史，有无大量吸烟、职业性接触粉尘/化工物质，是否服用过容易引起咳嗽不良反应的药物；⑦咳嗽相关的背景因素，包括生活方式、心理、家庭、社区、社会背景等，由于慢性咳嗽可引起多个系统并发症，如尿失禁、失眠等甚至影响患者心理状况，需关注相关问诊；⑧患者的就医行为、就医需求及期望.
1.3 问诊后补充的主观资料
患者3年前无明显诱因出现咳嗽，几乎每日均有发作1~2次，接触冷空气、特殊气味等易诱发，尤其是夜间多发，多为刺激性干咳，程度不重，可自行缓解，咳嗽时伴尿失禁。偶有白色黏液痰，痰量不多，无痰中带血或咯血。无反酸、嗳气及胸骨后烧灼感，无鼻塞、流涕、喷嚏，无咽喉黏液附着感，无明显胸闷气促，无喘息，症状发作与进食、体位无关。春秋季发作略频繁，日常活动能力无明显受限。半年前曾查胸部CT未见明显异常，肺功能检查正常（具体不详），高渗盐水气道激发试验阳性，呼出气一氧化氮（fractional
exhaled nitric oxide，FeNO）106
ppb，间断应用布地奈德福莫特罗吸入剂后症状有缓解。
既往史：海鲜过敏，无传染病接触史.
个人史：生活饮食规律，年轻时吸烟，每日5~10支，已戒烟20年，不饮酒。退休前为清洁工，退休后在家，丧偶，与女儿同住，性格开朗。规律运动，坚持每日慢走1万步以上.
客观资料
2.1 根据问诊初步病情评估
2.1.1 思路 该患者为老年女性，反复咳嗽3年余，慢性病程，近期无明显加重，来社区门诊取药。咳嗽对该患者生活、心理并未造成显著影响，半年前曾在上级医院检查除外严重器质性疾病，根据病史初步考虑慢性咳嗽（>8周）、干咳，目前暂无转诊指征，可在基层进行初步诊断和评估.
2.1.2 知识点 夜间咳嗽多见于咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA），日间咳嗽多见于上气道咳嗽综合征（upper airway cough
syndrome，UACS）、胃食管反流性咳嗽（gastroesophageal
reflux cough，GERC）、嗜酸性粒细胞性支气管炎（eosinophilic
bronchitis，EB）。湿咳多见于感染性咳嗽。慢性支气管炎引起的咳嗽多发于冬春季，白色黏液痰。咯血应注意除外支气管扩张、结核、肺癌的可能性，同时需要与呕血及鼻咽部出血污染等鉴别.
2.2 慢性咳嗽患者的体格检查重点
慢性咳嗽患者需进行全面体格检查，重点包括①生命体征、体型；②系统查体：包括鼻、咽、喉查体；③胸部查体：双肺呼吸音，有无哮鸣音、湿啰音和爆裂音，有无心界扩大、早搏、器质性杂音等心脏体征；④痰的视诊也是肺部检查的重要项目，包括颜色、黏稠度、是否有特殊成分及24 h痰量等.
2.3 体格检查结果
体温36.5 ℃，脉搏85次，呼吸20次，血压130/70 mm Hg（1
mm Hg=0.133 kPa），身高159 cm，体质量76
kg，体质指数30.06 kg/m2。神清，精神好，耳鼻咽喉查体未见明显异常，浅表淋巴结未触及。气管居中，肋间隙无增宽，两肺叩诊清音。双肺呼吸音粗，可闻及少量哮鸣音，心率85次，律齐，未闻及杂音。腹软，双下肢无水肿.
2.4 为明确诊断需在社区卫生服务中心进行的辅助检查
慢性咳嗽患者在社区卫生服务中心需行以下检查：①X线胸片，有可疑病变患者需转诊进一步检查，如胸部CT；②外周血常规；③气道可逆性检查，鉴于基层医疗卫生机构通常不具备常规肺功能检测条件，可考虑简易呼气峰流速仪或手持式简易肺功能仪监测，监测最大呼气流速（peak expiratory flow，PEF）日平均变异率.
2.5 对慢性咳嗽患者的评估
对慢性咳嗽的病情评估和疗效观察内容包括［4］①视觉模拟评分（visual
analogue scale，VAS）：用标记1~10 cm直线上的刻度表示咳嗽的严重程度，患者根据自身感受进行标记，主要用于治疗前后的纵向比较；②咳嗽症状积分：采用咳嗽症状积分表对咳嗽症状进行量化，用于咳嗽程度和疗效的临床评定；③咳嗽生活质量测评：推荐采用中文版莱斯特咳嗽问卷（Leicester cough questionnaire in mandarin-Chinese，LCQ-MC），总分21分，分值越高代表患者生活健康状况越好。
2.6 该患者目前的辅助检查和评估结果
此次血常规：正常。VAS：4分；LCQ-MC：16分
半年前曾查胸部CT未见明显异常，肺功能检查正常，高渗盐水气道激发试验阳性，FeNO：106 ppb.
评估
临床诊断：慢性咳嗽，CVA可能性大.
目前存在的健康问题：咳嗽有时伴尿失禁，对生活质量有轻微影响；海鲜过敏；肥胖.
3.1 诊断依据
3.1.1 思路 该患者初步考虑CVA，诊断依据包括：①慢性刺激性咳嗽，夜间明显，接触冷空气、特殊气味等易诱发；②高渗盐水气道激发试验阳性；③间断应用吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）和长效β2受体激动剂（long acting beta-agonists，LABA）联合制剂有效。
3.1.2 知识点 由于社区全科门诊多缺乏完善的检查设备，慢性咳嗽的诊断主要来自病史采集、体格检查、诊断性检查和经验性治疗［5］，需遵循以下原则［4］：①重视病史；②选择检查项目时由简单到复杂；③先考虑常见病，后考虑少见病；④同步或顺序进行诊断和治疗，如不具备相应的检查条件可根据初步临床诊断采取经验性治疗；⑤治疗有效是明确病因诊断的前提；⑥如治疗无效或效果不佳，应首先评估诊断是否正确、治疗力度和时间是否足够、有无其他影响慢性咳嗽治疗效果的因素
3.2 鉴别诊断
其他常见引起慢性咳嗽的原因包括［1，3-4］①UACS：常有鼻咽喉疾病的临床表现和病史，伴或不伴鼻后滴流，咳嗽呈季节性，变应原检查多阳性，咳嗽以清晨、体位改变时为主，入睡后较少，针对鼻咽喉疾病的治疗咳嗽可缓解；②EB：白天或夜间，慢性刺激性干咳，或伴有少量白色黏痰，肺功能正常，无气道高反应，部分患者对油烟、灰尘、异味或冷空气敏感，糖皮质激素治疗有效；③GERC：多发生在日间和直立位，干咳或少量白黏痰，进食酸性、油腻食物容易诱发或加重，可伴有胸骨后烧灼感、反酸、胸闷等表现，抗反流治疗2~4周有效；④变应性咳嗽（atopic cough，AC）：常伴咽喉痒，多为刺激性干咳，油烟、灰尘、冷空气等容易诱发，肺通气功能正常，支气管激发试验阴性，诱导痰嗜酸性粒细胞不增高，具有过敏性疾病史、变应原皮试阳性、血清总免疫球蛋白E升高、糖皮质激素或抗组胺治疗有效指征之一；⑤其他如应用血管紧张素转化酶抑制剂后的干咳、心理情感因素导致的咳嗽，可通过询问用药史或既往史进行鉴别.
处理计划
4.1 非药物治疗
告知患者日常注意控制危险因素，避免接触过敏原，积极干预诱发因素如室内外环境、吸烟、季节交替。该患者咳嗽时伴尿失禁会对患者造成一定困扰，需进行必要的心理疏导和生活指导.
对患者开展健康教育，指导患者识别危险因素、避免诱因；增加对疾病的警惕性，按时、规律、长期遵医嘱用药并进行自我管理，规范随访，及时就诊。与此同时，指导患者正确使用吸入装置，提高其依从性。有条件的患者可以在呼吸治疗师的指导下学习使用呼吸理疗设备，掌握方法后自我进行治疗.
4.2 药物治疗
作为哮喘的一种特殊类型，CVA的治疗主要包括病因治疗和对症治疗.
4.2.1 病因治疗 CVA的治疗可首选ICS或ICS/LABA联合制剂，也可应用白三烯受体拮抗剂，疗程至少需>8周，部分患者需长期治疗。ICS联合LABA治疗可快速、有效地缓解咳嗽症状。吸入治疗效果不佳时可短期应用口服激素，必要时应重新进行评估与鉴别诊断.
该患者FeNO 106 ppb，提示激素治疗有效，既往间断应用布地奈德福莫特罗吸入剂后症状有缓解。建议患者规律吸入布地奈德福莫特罗吸入剂治疗.
FeNO检测增高（>32 ppb）提示嗜酸性粒细胞性炎症或激素敏感性咳嗽可能［7-8］。可作为评估是否启动ICS治疗的指标，对于哮喘患者，如果未行激素治疗、有非特异性呼吸道症状（主要为非吸烟者），FeNO>50 ppb提示ICS短期疗效佳［9］，对于确诊或疑诊的哮喘患者，如检测到FeNO高水平，应尽早启动低剂量ICS治疗，可降低急性加重的风险.
4.2.2 对症治疗 轻度咳嗽不需要镇咳治疗。严重咳嗽可适当镇咳。痰多患者可应用祛痰治疗，可改善慢性咳嗽患者的主观性咳嗽.
4.3 经验性治疗
基层医疗卫生机构可通过采用临床线索导向性治疗策略（根据患者的症状特点、体征及初步检查结果等临床线索），或可疑病因导向性策略（结合发病几率）初步判断引起慢性咳嗽的常见病因，采用经验性治疗［11］。考虑CVA、EB和AC时可应用ICS或口服小剂量激素，考虑UACS、AC和感染后咳嗽（postinfectious cough，PCI）等可给予止咳对症治疗。主要表现为夜间或凌晨刺激性咳嗽的患者可先按CVA进行治疗。伴有明显反酸、嗳气、胸骨后烧灼感则考虑GERC治疗。伴流涕、鼻痒、频繁清喉及鼻后滴流可先按UACS进行治疗。多数慢性咳嗽与感染无关［12］，应严格掌握抗菌药物适应证，避免滥用。经验性治疗的疗程一般为1~2周，口服激素一般不超过1周。如经验性治疗有效考虑临床诊断可成立，继续采取标准的治疗方案。经验性治疗效果不佳或无效时应及时转诊，完善检查以进一步明确病因。应注意排除呼吸系统恶性肿瘤、肺结核等严重情况.
4.4 慢性咳嗽患者需转诊的情况
正确的经验性治疗可成功缓解部分慢性咳嗽患者的症状，部分诊断不清楚或疗效不佳的患者需适时转诊以进一步明确诊断，避免延误病情。转诊指征包括［1］：①针对常见病因进行充分、规范的经验性治疗2~4周后症状仍无明显缓解；②治疗仅部分有效，或未能排除某些严重或恶性病变；③症状有缓解，但仍频繁、反复发作，病因未明确且对患者生活质量造成一定影响；④传染病如结核.
综上所述，社区全科医师对慢性咳嗽的诊断主要来自详细病史采集、全面体格检查、诊断性检查和经验性治疗，部分诊断不清楚或疗效不佳的患者需适时转诊.
高血压是临床最常见的慢性非传染性疾病,也是心脑血管疾病最重要的危险因素?近年来,我国高血压患者的知晓率?治疗率和控制率明显提高,但总体仍处于较低的水平,分别达51.6%?45.8%和16.8%,与发达国家有着明显差距[1]?因此,在达到最佳治疗效果的前提下,服用方便?价格低廉是提高患者依从性的关键[2]?复方利血平氨苯蝶啶片(曾用名北京降压0号)是我国自主研发的长效固定剂量的单片复方降压药,每片含利血平0.1 mg?氨苯蝶啶12.5
mg?氢氯噻嗪12.5 mg和双肼屈嗪12.5 mg,自20世纪70年代问世后被广泛使用?已被多个高血压管理相关指南推荐使用,其中《高血压合理用药指南(第二版)》[3]建议其可用于无禁忌的原发性高血压(Ⅰ类推荐等级,A类证据),单药治疗不达标的患者(Ⅰ类推荐等级,B类证据)和老年单纯收缩期高血压的降压治疗(Ⅱa类推荐等级,B类证据)?卫生技术评估(health technology assessment,HTA)是对某项卫生技术的有效性?安全性?经济性?社会适应性和技术特性运用循证医学和卫生经济学的方法进行综合评价,目的是向临床医师和医保决策者提供科学的信息,为合理选用卫生技术提供循证依据?完成一项传统的HTA耗时较长,不利于决策者快速做出选择?快速HTA是基于系统评价(systematic
review,SR)的方法,利用目前已有的最佳证据,进行证据合成并分析,具有时效性强?制作时间短等特点?目前,快速HTA已经被医院和卫生行政部门在药品等卫生技术的遴选过程中广泛应用[4]?临床上,复方利血平氨苯蝶啶片的主要适应证是高血压,本研究采用快速HTA的方式,对复方利血平氨苯蝶啶片治疗高血压的有效性?安全性和经济性进行综合评估,旨在为决策者快速提供临床获益?风险及经济学证据
资料与方法
1.1 纳入与排除标准纳入标准:①有效性和安全性评价?研究类型为HTA报告?SR/荟萃(Meta)分析?随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)和真实世界的多中心回顾性研究;研究对象为高血压患者;干预措施为复方利血平氨苯蝶啶片?安慰剂?常规治疗及其他高血压治疗药物;结局指标为总有效率?血压达标率/控制率?血压降低值及不良反应发生率等其他相关指标?降压总有效率疗效判定标准为:显效,舒张压下降≥10 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)并降至正常或下降20 mm Hg以上;有效,舒张压下降虽未达到10 mm
Hg,但降至正常或下降10~20 mm Hg,或收缩压下降 30 mm Hg以上;无效,未达到上述标准?降压总有效率为显效率和有效率之和?②经济性评价?纳入评价复方利血平氨苯蝶啶片对比安慰剂?常规治疗或其他高血压治疗药物的经济学研究,不限定国家和地区?排除标准:动物实验和基础性实验研究;中药治疗高血压的研究;重复研究并发表的文献;会议摘要;无法获取全文的文献?
1.2 检索策略计算机系统检索PubMed?Embase?Cochrane Library?中国知网?万方数据库?中国生物医学文献数据库和国内外HTA机构官方网站?以PubMed为例,英文数据库检索式为“Compound Reserpine and
Triamterene”OR“Compound
Hypotensive”OR“Beijing
anti-hypertensive NO.0”OR“Beijing
hypertensive NO.0”OR“Compound
Anti-hypertensive Tablets”OR“BeijingJiangya
0 Hao”OR“Beijingverticilum NO.0”OR“Compound Reserpine and
Hydrochlorothiazide”;中文数据库检索式为(“复方利血平氨苯蝶啶”OR“北京降压0号”OR“降压0号”OR“0号”)AND(“系统评价”OR“Meta分析”OR“荟萃分析”OR“成本”OR“对照”)?检索时限为建库至2020年12月31日,语言限定为中文和英文?
1.3 文献筛选?提取数据和质量评价2名研究者独立进行文献筛查?资料提取并交叉核对?如遇分歧,与第三方讨论后解决?需要提取的内容有:纳入研究的基本信息?样本量?干预措施?结局指标和结论等?对纳入的研究进行质量评价:利用HTA报告清单评价HTA报告,利用AMSTAR量表评价SR/Meta分析,利用卫生经济学评价报告规范(Consolidated Health Economic
Evaluation Reporting Stadards,CHEERS)评价经济学研究,利用Cochrane手册推荐的风险评估标准评价RCT?
1.4 证据合成与分析采用描述性评价和分析的方法对纳入的HTA报告?SR/Meta分析?RCT研究和经济学研究的结论进行汇总,得出结果?
结果
2.1 文献检索结果根据制定的检索策略,共检索到248篇文献,剔除重复后获得171篇文献,通过阅读文献和摘要初筛获得58篇文献,阅读全文复筛后获得36篇文献,排除重复收录或已被评价的研究等,最终纳入相关文献16篇,其中SR/Meta分析2篇,经济学研究5篇,RCT研究9篇,未纳入HTA报告.
2.2 纳入文献的基本特征与质量评价纳入的SR/Meta分析基本特征见表1,RCT研究基本特征见表2,经济学研究基本特征见表3?SR/Meta分析质量评价见表4,RCT研究质量评价见表5,经济学研究质量评价?纳入文献的总体质量基本良好,部分经济性研究质量一般?
2.3 有效性评价
2.3.1 总有效率 1篇[5]Meta分析显示,复方利血平氨苯蝶啶片与钙通道阻滞剂的总有效率无显著差异;1篇[6]SR显示,复方利血平氨苯蝶啶片与其他常规降压药物(钙通道阻滞剂?利尿剂?血管紧张素转化酶抑制剂?复方制剂及中成药等)的总有效率无显著差异?3篇[7-9]RCT研究显示,复方利血平氨苯蝶啶片的总有效率显著优于复方利血平片;2篇[10-11]RCT研究显示,复方利血平氨苯蝶啶片与常规降压药物(利尿剂?β受体拮抗剂?钙通道阻滞剂及血管紧张素转化酶抑制剂等)的总有效率无显著差异;1篇[12]RCT研究显示,复方利血平氨苯蝶啶片的总有效率显著优于厄贝沙坦氢氯噻嗪片?
2.3.2 血压达标率/控制率 3篇[10,12-13]RCT研究显示,复方利血平氨苯蝶啶片的血压达标率显著高于吲达帕胺?厄贝沙坦氢氯噻嗪片及其他常规降压药物(利尿剂?β受体拮抗剂?钙通道阻滞剂及血管紧张素转化酶抑制剂等)
2.3.3 血压降低值 1篇[13]RCT研究显示,复方利血平氨苯蝶啶片和吲达帕胺的收缩压降低幅度无显著差异;1篇[14]RCT研究显示,治疗后复方利血平氨苯蝶啶片和苯磺酸氯地平片血压水平均显著降低,但复方利血平氨苯蝶啶片的血压降低幅度显著高于苯磺酸氨氯地平片;1篇RCT研究显示,复方利血平氨苯蝶啶片和厄贝沙坦氢氯噻嗪片的收缩压和舒张压下降幅度无显著差异?
2.3.4 24 h动态血压情况 1篇[15]RCT研究显示,复方利血平氨苯蝶啶片的24 h平均收缩压显著低于贝那普利联合氨氯地平片,24 h平均舒张压与贝那普利联合氨氯地平片相比无显著差异,24 h动态血压谷峰比与贝那普利联合氨氯地平片相比无显著差异,血压(收缩压)平滑指数显著高于贝那普利联合氨氯地平片,血压(舒张压)平滑指数与贝那普利联合氨氯地平片相比无显著差异?
2.4 安全性评价2.4.1 不良反应发生率 2篇[5-6]Meta分析显示,复方利血平氨苯蝶啶片与其他常规降压药物(钙通道阻滞剂?利尿剂?血管紧张素转化酶抑制剂?复方制剂及中成药等)的不良反应发生率无显著差异?1篇[9]RCT研究显示,复方利血平氨苯蝶啶片的不良反应发生率显著低于复方利血平片;1篇[13]RCT研究显示,复方利血平氨苯蝶啶片的不良反应发生率显著低于吲达帕胺;2篇[11,14]RCT研究显示,复方利血平氨苯蝶啶片和苯磺酸氯地平片?硝苯地平缓释片的不良反应发生率无显著差异?
2.4.2 其他 2篇[7-8]RCT研究显示,复方利血平氨苯蝶啶片组和复方利血平片组患者用药前后的血糖?血脂?血常规?肾功能?肝功能及尿常规检查等结果无显著差异;1篇[12]RCT研究显示,复方利血平氨苯蝶啶片组新发低血钾?血肌酐增加和尿酸增高的比例显著低于吲达帕胺组?2.5 经济性评价5篇[16-20]成本效果分析研究评价了高血压患者使用复方利血平氨苯蝶啶片的经济性,其中2篇[16-17]结果显示,复方利血平氨苯蝶啶片较苯磺酸氨氯地平片以及其他常规降压药物具有更好的成本/效果比(C/E)和增量成本效果比(△C/△E)?1篇[18]结果显示,在C/E方面,复方利血平氨苯蝶啶片的经济学优势虽然较复方罗布麻片?复方降压片?复方利血平和复方地巴唑氢氯噻嗪不明显,但其为长效降压药物,每日服药1次,用药依从性更高,更有利于血压的长期控制?2篇[19-20]结果显示,复方利血平氨苯蝶啶片与复方卡托普利相比,经济学优势不明显,但由于复方卡托普利半衰期较短,咳嗽等不良反应较为常见,药物依从性差或干咳明显的高血压患者需联合其他降压药物进行治疗,以获得更好的预后改善,这需要更高的经济代价,而复方利血平氨苯蝶啶片相对而言总体疗效更佳?安全性和依从性更好.
讨论
高血压治疗的根本目标是降低高血压的心脑肾与血管并发症发生和死亡的总风险[21]?一般患者血压目标需要控制到140/90 mm Hg以下,可耐受者和部分高危及以上患者可进一步控制到130/80 mm Hg以下[3]?高血压需要终身治疗,因此治疗方案的选择需要考虑患者的病情?耐受程度和成本/效益等方面,以提高患者的用药依从性?联合应用降压药物已经成为降压治疗的基本方法,多数患者需要联合使用2种降压药物治疗,仍不能达标者,可在原药基础上加量,或可能需要3种甚至4种以上降压药物以提高血压控制率[1]?优先使用长效降压药物,可有效控制24 h血压,预防心脑血管并发症发生[1]?20世纪70年代末,传统固定复方制剂问世,将不同机制的降压药联合,具有协同降压和减少不良反应的作用[22]?复方利血平氨苯蝶啶片是由华润双鹤药业股份有限公司生产的我国自主研发第一代国产固定复方制剂,是传统固定复方制剂中循证医学证据最多的药物,在我国基层使用较为广泛[22]?复方利血平氨苯蝶啶片由利血平?氨苯蝶啶?氢氯噻嗪和双肼屈嗪组成?其组分中氢氯噻嗪和利血平的清除半衰期较长,可发挥长效降压的作用,氨苯蝶啶可以削弱氢氯噻嗪引起的血钾降低,氢氯噻嗪可以减轻利血平和双肼屈嗪引起的水钠潴留等?4种降压成分的合理剂量配伍充分发挥了降压作用增强?不良反应降低的特点,极大地提高了患者长期用药的有效性和安全性?同时,该固定复方制剂可每日给药1次,也有效提高了患者的用药依从性,克服了多药联用带来的服药负担?为进一步综合评价复方利血平氨苯蝶啶片治疗高血压的临床有效性?安全性和经济性,本研究基于快速HTA方法,对当前复方利血平氨苯蝶啶片的相关循证证据进行了汇总和分析?结果发现,有效性方面,与常规单方降压药物(利尿剂?β受体拮抗剂?钙通道阻滞剂及血管紧张素转化酶抑制剂等)相比,复方利血平氨苯蝶啶片可以明显提高血压达标率/控制率,而在治疗的总有效率方面疗效相当,其中与苯磺酸氨氯地平片相比,复方利血平氨苯蝶啶片的降压幅度更大,效果更显著;与复方利血平片和厄贝沙坦氢氯噻嗪片相比,复方利血平氨苯蝶啶片可以明显提高治疗的总有效率和血压达标率?安全性方面,使用复方利血平氨苯蝶啶片的患者不良反应发生率和心脑血管事件发生率等与其他大部分对照药物相比无显著差异,而与吲达帕胺和复方利血平片相比,使用复方利血平氨苯蝶啶片的患者的不良反应发生率显著降低,安全性更好?经济性方面,与苯磺酸氨氯地平片等常规降压药物相比,复方利血平氨苯蝶啶片总治疗费用更低,更具有经济性?另外,李顺平等[23]在一项关于复方利血平氨苯蝶啶片与4种复合降压药物临床效果及经济性分析的真实世界数据研究中发现,与缬沙坦氨氯地平片(倍博特)?缬沙坦氢氯噻嗪片(复代文)?氯沙坦钾氢氯噻嗪片(海捷亚)和厄贝沙坦氢氯噻嗪片(安博诺)等新型固定复方降压药物相比,服用复方利血平氨苯蝶啶片患者的血压达标率更高,直接治疗费用更低,表明复方利血平氨苯蝶啶片的疗效和经济性更好,可作为高血压的优选治疗方案?此外,还有研究指出,传统单片固定复方制剂可通过缩短降压达标时间?减少门诊随访观察次数?有效保护靶器官和减少心脑血管并发症等,节省医疗支出,具有更好的价值/效益[24]?高血压患者的用药依从性对于血压的控制率和达标率以及降低心脑血管相关风险等具有重要影响?有研究显示,与治疗依从性低相比,治疗依从性高的患者血压达标可能性增加45%,依从性中等和依从性高的患者心血管事件发生风险显著降低20%和25%[25]?一项横断面研究分析结果显示,高血压是临床最常见的慢性非传染性疾病,也是心脑血管疾病最重要的危险因素?近年来,我国高血压患者的知晓率?治疗率和控制率明显提高,但总体仍处于较低的水平,分别达51.6%?45.8%和16.8%,与发达国家有着明显差距[1]?因此,在达到最佳治疗效果的前提下,服用方便?价格低廉是提高患者依从性的关键[2]?复方利血平氨苯蝶啶片(曾用名北京降压0号)是我国自主研发的长效固定剂量的单片复方降压药,每片含利血平0.1 mg?氨苯蝶啶12.5
mg?氢氯噻嗪12.5 mg和双肼屈嗪12.5 mg,自20世纪70年代问世后被广泛使用?已被多个高血压管理相关指南推荐使用,其中《高血压合理用药指南(第二版)》[3]建议其可用于无禁忌的原发性高血压(Ⅰ类推荐等级,A类证据),单药治疗不达标的患者(Ⅰ类推荐等级,B类证据)和老年单纯收缩期高血压的降压治疗(Ⅱa类推荐等级,B类证据)?卫生技术评估(health technology assessment,HTA)是对某项卫生技术的有效性?安全性?经济性?社会适应性和技术特性运用循证医学和卫生经济学的方法进行综合评价,目的是向临床医师和医保决策者提供科学的信息,为合理选用卫生技术提供循证依据?完成一项传统的HTA耗时较长,不利于决策者快速做出选择?快速HTA是基于系统评价(systematic
review,SR)的方法,利用目前已有的最佳证据,进行证据合成并分析,具有时效性强?制作时间短等特点?目前,快速HTA已经被医院和卫生行政部门在药品等卫生技术的遴选过程中广泛应用[4]?临床上,复方利血平氨苯蝶啶片的主要适应证是高血压,本研究采用快速HTA的方式,对复方利血平氨苯蝶啶片治疗高血压的有效性?安全性和经济性进行综合评估,旨在为决策者快速提供临床获益?风险及经济学证据.
铁缺乏症和缺铁性贫血是导致全球疾病负担的主要因素之一,2016年,全球铁性贫血病例超过20亿?铁在血红蛋白合成?氧气转运和关键的细胞代谢途径中起着重要的作用?在缺铁或缺铁性贫血的治疗中,静脉铁剂,通常治疗起效快,可避免肠道药物吸收不良,避免口服常见的消化道不良反应,提高药物耐受性?在心力衰竭?慢性肾脏疾病?炎症性肠病,围手术期以及妇产科缺铁性贫血治疗管理中,静脉铁制剂已作为一线推荐用药[1]?本文就临床常见静脉铁剂的应用进行比较.
临床常见的静脉铁剂
蔗糖铁是临床最早应用的静脉铁制剂之一,是全球最常用的静脉用铁制剂之一?蔗糖铁的成分为氢氧化铁与蔗糖的复合物,单次最大输注铁量取决于药物中包裹在铁核外的碳水化合物外壳的稳定性,蔗糖铁每次注入的最大剂量限制为200 mg,根据血红蛋白水平每周用药2~3次,给药频率应不超过每周3次?蔗糖铁可在血清中快速清除,终末半衰期为(5.3±1.6)h,全身清除率为(20.5±3.7)
mL/min?缺铁性贫血患者静脉滴注蔗糖铁后,肝脏?脾脏和骨髓会迅速吸收铁,其中97%注射的铁剂量会被用于红细胞的合成,并且血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度分别在24 h和1周内增加[2]?对于透析或非透析的慢性肾脏病?炎性肠病?化疗诱发的贫血,围产期?胃旁路术?严重子宫出血,以及很多其他缺铁相关疾病,蔗糖铁可安全有效地改善贫血或缺铁症状.
低分子右旋糖酐铁为铁和右旋糖酐的络合物?使用时可以分多次给予,100
mg元素铁,输注时间约为30 min;也可以按单次输注全部剂量(total dose infusion,TDI)的方式给予,但输注时间较长,一般为4~6 h,是目前可以采用TDI输注的最便宜的静脉铁剂?在首次使用低分子右旋糖酐铁时需要先给予试验剂量,如无不良反应发生,再给予剩余剂量?静滴后,右旋糖酐铁大部分可在72 h内被肝脏?脾脏吸收,6~8周可观察到造血功能增强?循环铁半衰期为5 h,总铁半衰期为20
h?研究表明右旋糖酐铁的TDI给药方案可有效改善严重子宫出血?妊娠?产后?炎性肠病?胃旁路术?慢性肾脏病等缺铁性贫血患者的贫血状态.
异麦芽糖酐铁为铁和异麦芽糖酐形成的胶体颗粒,体内可缓慢释放铁,游离铁量极低,并可被网状内皮系统迅速吸收?该药可单次输注1000 mg的铁,最大单次输注剂量为20
mg/kg,输注时间15 min,用药前无需给予试验剂量?与单剂量多次使用静脉铁剂相比,异麦芽糖酐铁单次给药1000 mg可导致患者血液学反应更快?更明显,安全性特征与超敏反应和心血管事件的发生频率相似?一项针对缺铁性贫血多中心开放标签随机对照试验(randomized
controlled trial,RCT)研究显示,与最多5次予以200 mg蔗糖铁相比,单剂量予以1000
mg异麦芽糖酐铁在前2周内导致血液学应答反应明显更快,血红蛋白?铁蛋白和转铁蛋白饱和度上升比例显著高于蔗糖铁组.
静脉铁剂在慢性肾脏病治疗中的临床价值比较
贫血是慢性肾脏病患者常见伴发症,铁剂是治疗该类人群铁缺乏的必要手段?2012年改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease: Improving
Global Outcomes,KDIGO)慢性肾脏病贫血指南指出,对于慢性肾脏病贫血患者,需依据患者铁缺乏程度?既往铁剂治疗反应?依从性?费用,评估静脉补充铁剂可行性[5]?慢性肾脏病贫血管理指出,在使用铁剂治疗时,对于非血透患者优先采用TDI?低频次方式治疗,血透患者优先采用低剂量?高频次方案治疗[6]?对于慢性肾脏病(chronic
kidney disease, CKD) 3~5期患者使用静脉铁可增加血红蛋白?铁蛋白水平,并且有可能降低所需的促红素剂量及治疗成本.
蔗糖铁可安全?有效改善维持性血液透析缺铁性贫血患者的贫血症状?一项多中心开放标签RCT研究显示,对于维持性血液透析的成人主动给予高剂量静脉蔗糖铁剂方案优于触发性给药的低剂量方案,并且高剂量组减少了红细胞生成刺激剂剂量,减少了需要输血的可能性?两组感染率几乎相同,提示铁剂量?铁蛋白?转铁蛋白饱和度与感染风险之间没有关联.
静脉输注右旋糖酐铁可改善血液透析患者缺铁性贫血的贫血症状,减少促红素的使用量?一项RCT显示,缺铁性贫血的血液透析患者采用TDI静脉内右旋糖酐铁输注安全?方便?便宜,并且与分剂量输注一样有效.
异麦芽糖酐铁可采取单次高剂量方式给药,对于慢性肾脏病患者单次高剂量给药方式与小剂量分次给静脉铁剂相比在治疗反应速度和降低心血管不良事件上显现出优势?一项针对缺铁性贫血的慢性肾脏疾病患者的多中心开放标签RCT研究显示,与分5次给予200 mg蔗糖铁相比,单剂量给予1000 mg异麦芽糖酐铁在诱导8周的血液学反应中显示出非劣效,超敏反应的发生率较低,且复合心血管不良事件的发生率显著较低?此外,与需要多次静脉使用的蔗糖铁相比,可单次用药1000 mg的异麦芽糖酐铁可更快改善贫血情况,减少就诊次数.
静脉铁剂在慢性心力衰竭治疗中的临床价值比较
铁缺乏症常见于慢性心力衰竭患者,其可导致缺铁性贫血和骨骼肌功能障碍,铁缺乏症和缺铁性贫血与慢性心力衰竭患者的不良预后有关?2017年美国心脏病学会(American College of Cardiology,ACC)/美国心脏协会(American
Heart Association,AHA)/美国心力衰竭协会(Heart Failure
Association,HFSA)的心衰管理指南指出,对于美国纽约心脏病协会(New York Heart Association,NYHA)分级Ⅱ~Ⅲ级心衰的铁缺乏者(铁蛋白<100 ng/mL或转铁蛋白饱和度<20%时铁蛋白为100~300 ng/mL ),推荐使用静脉补充铁剂改善心衰患者的功能状态与生活质量[11]?对铁缺乏的收缩期心力衰竭患者进行静脉铁剂治疗可改善结局,运动能力和生活质量,并减轻慢性心力衰竭症状.
静脉蔗糖铁可改善慢性心力衰竭患者血红蛋白?铁蛋白水平?心肌功能参数,改善心室重构?一项RCT研究显示,对缺铁性贫血的慢性心力衰竭和慢性肾病患者进行静脉铁蔗糖治疗(每周200 mg/mL,持续5周),静脉注射铁可降低慢性心力衰竭症状的严重程度和改善肾功能?此外,治疗组血红蛋白?铁蛋白和转铁蛋白饱和水平增加,炎症标志物减少,且左心室收缩和舒张直径增加,左心室功能改善.
慢性心力衰竭铁缺乏的患者,单次给予1000 mg异麦芽糖酐铁耐受性良好,可缩短骨骼肌PCr t1/2,导致肌肉能量更高,使得慢性心衰患者从中受益.
静脉铁剂在围术期治疗中的临床价值比较
临床中经常会遇到围术期患者贫血的情况,围术期补铁能够减轻贫血程度,减少部分患者术中对输血的需求?对于择期手术,术前筛查出缺铁性贫血的患者应首选静脉铁治疗?铁缺乏症患者围手术期管理的国际共识中指出,静脉铁剂应作为对口服铁剂无应答?不能耐受或6周内需行手术的铁缺乏患者的一线治疗方案[15]?血液管理共识指出,在准备进行择期手术的成人缺铁性贫血患者中,术前使用铁补充剂可降低患者输血需求[16]?2020年美国胃肠病协会(American
Gastroenterological Association,AGA)缺铁性贫血胃肠道评估指南指出,静脉铁剂适合用于因胃外科手术而导致吸收障碍或失血量超过口服补铁能力的患者[17]?对于择期心脏手术的铁缺乏症或缺铁性贫血患者,静脉铁治疗减少了患者围术期红细胞和异体全血输注[18]?另一项系统性评价显示,对于接受非心脏手术的术前贫血成年患者,与安慰剂相比,使用促红素和静脉铁剂可使得输血的患者减少231‰?术前大剂量促红素(500~600
U/kg)合并静脉铁治疗可增加血红蛋白浓度[19]?对于接受腹部大手术的缺铁性贫血患者,静脉输注铁可快速增加血红蛋白水平.
围术期单剂量静脉使用1000 mg异麦芽糖酐铁可显著提高围术期贫血患者的血红蛋白水平,且对因败血症引起的贫血具有潜在的临床益处;在围术期贫血预防方面也显现出优势?一项多中心回顾性研究显示,围手术期单剂量静脉使用1000 mg异麦芽糖酐铁,可使接受择期泌尿外科手术贫血患者血红蛋白显著增加,使接受手术的尿脓毒血症贫血患者血红蛋白显著增加[21]?除治疗贫血外,异麦芽糖酐铁还可用于围术期贫血的预防?一项RCT研究显示,围手术期单剂量静脉使用1000
mg异麦芽糖酐铁可显著增加接受心脏手术非贫血患者的血红蛋白水平并可在术后4周预防贫血,其短期安全性与安慰剂相似.
静脉铁剂在炎性肠病治疗中的临床价值比较
贫血是炎症性肠病患者最常见的系统性并发症,患病率在40%~70%之间,最常见的原因之一是缺铁性贫血?根据欧洲克罗恩病和结肠炎组织(European Cron’s and Colitis Organisation,ECCO)在2015年发布的最新的炎症性肠病(inflammatory bowel
disease,IBD)患者缺铁性贫血(iron drficiency anemia,IDA)治疗指南建议,对于中度至重度IDA(血红蛋白<100
g/L)和对口服铁剂不耐受或无反应的轻度IDA患者,静脉铁剂作为一线治疗用药[23]?一项Meta分析显示,与口服铁剂相比,静脉铁剂治疗可使贫血的炎性肠病患者的血红蛋白值增长更高,耐受性更好,因不良反应停止治疗的可能性更低.
在IBD患者缺铁性贫血的治疗中,异麦芽糖铁对于血红蛋白响应率和低磷血症发生风险方面较蔗糖铁和右旋糖酐铁有一定优势?一项关于缺铁性贫血的IBD患者的系统性评价显示,当将治疗反应定义为血红蛋白恢复至正常范围或增加≥20 g/L时,蔗糖铁组的总体响应率为344/508(68%),异麦芽糖铁组为147/219(67%),右旋糖酐铁组为33/78(42%)?其中不良事件发生率分别为蔗糖铁组15.3%,右旋糖酐铁组12.0%,异麦芽糖铁组17.0%,严重药物不良事件异麦芽糖酐铁组为严重惊厥(1/223,0.5%),蔗糖铁组为血小板减少(1/471,0.21%)[25]?此外,在治疗IBD患者缺铁或缺铁性贫血时,异麦芽糖酐铁组显示出更低的低磷血症发生风险.
静脉铁剂的安全性比较
静脉铁剂可广泛用于治疗缺铁性贫血?铁注入过程中的急性超敏反应非常罕见,但可危及生命?铁纳米颗粒激活补体引发拟变态反应可能是静脉铁剂超敏反应的主要机制?超敏反应的主要危险因素包括对铁剂输注的既往不良反应史?铁输注速度?既往用药过敏史?严重的特应性疾病以及全身性炎性疾病?老年?严重的合并症?合并用药可能会使静脉铁剂急性反应加重.
一项美国食品药品管理局不良事件报告系统(Food and Drug Administration
Adverse Event Reporting System,FAERS)数据库中自发报告的不同静脉铁制剂药物不良事件分析显示,右旋糖酐铁超敏反应发生[比值比90%置信区间下限(odds ratio lower bound 90% confidence interval,ROR05)=4.35,死亡率5.3%],其次是蔗糖铁超敏反应发生(ROR05 3.94,死亡率2.4%)?对于过敏性/过敏性休克,病例/死亡发生ROR05为:右旋糖酐铁37.80/4.5%;蔗糖铁17.60/4.7%?每种不良事件的下游医疗费用最高的是右旋糖酐铁(8615美元),其次是蔗糖铁(4212美元)[27]?尽管FAERS是了解药物疑似过敏/全身性过敏反应的一个重要资源,但由于其上报为自发报告,且患者诊断?治疗和因果判断存在差异,因此不应从FAERS数据库推导不同铁剂的绝对风险和(或)相对风险?2015年的1篇系统评价及Meta分析纳入了103项比较静脉铁剂与另一对照物(如口服铁剂?安慰剂)的随机试验,结果显示静脉铁剂没有导致严重不良事件风险增加?在超过10 000例接受静脉铁剂治疗的患者中,未发生死亡和全身性过敏反应事件?然而,静脉铁剂组的严重输注反应比对照组更常见,静脉铁剂的胃肠道副作用发生率更低[28]?多项Meta分析显示不同静脉铁制剂与安慰剂具有同等安全性,且毒性低于口服铁剂[1]?病例系列研究显示,在9个月至18岁的儿童中,使用静脉铁剂的治疗安全,适应证类似于成年人.
静脉铁剂的经济性和可及性比较
治疗费用方面,以德国药品参照价格为例,每500 mg静脉铁剂蔗糖铁为82~105欧元,低分子右旋糖酐铁为83~94欧元,异麦芽糖酐铁为181欧元?治疗费用的差异还必须考虑到诊疗费用?治疗操作费用?患者交通费以及工作时间损失成本,这与输液的次数和输注持续时间相关? 输注时间和频次方面,低分子右旋糖酐小剂量分次使用的单次输液100~200 mg时间为30 min,TDI输注时间为4~6 h;蔗糖铁小剂量分次使用,100 mg单次输注时间为15 min,20 mg为30 min;异麦芽糖酐铁可采取高剂量单次治疗,单次输注时间为>15 min(≤1000 mg),>30 min(>1000
mg)[25,30]?在治疗可及性方面,应综合考虑治疗期间的药品价格和药品外成本?对于接受血液透析和化疗的患者,因需要频繁的到访医院,期间可以少量多次地输注铁剂,如蔗糖铁?相反,无需频繁就诊的患者可能更适合只用输注1~2次的铁剂,如低分子右旋糖酐?异麦芽糖酐铁?
综上,静脉铁剂可有效治疗铁缺乏症和缺铁性贫血?在使用静脉铁剂时,采用TDI给药的低分子右旋糖酐铁和高剂量单次给药的异麦芽糖酐铁可安全有效地帮助患者更快的提升血红蛋白?血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度水平,对于需要快速补铁的患者更具优势
最近天气干燥，很多人喜欢买蜂蜜柚子茶润燥。柚子茶健脾消食、润肺止咳、润肠通便，正适合干燥的季节，而这柚子茶里的柚子，也正适合冬季.
吃这些药，别吃柚子
很久之前，医生就发现，如果患者在服用一些降压药时，喝下西柚汁或者柚子汁，就会引起血压的非正常下降.
这是因为柚子和西柚中的成分会影响药物在人体内的代谢过程，从而改变药效.
西柚或柚子能够影响的药物比较多，在一些情况下，会减少药物排出，从而增加药效；而有时候可以干扰药物的转运，所以降低了药效
所以，大家在吃下面这些药物的时候，千万不要用西柚汁（柚子汁）送服:
部分降血压类药物，如硝苯地平;
部分降胆固醇的他汀类药物，例如辛伐他汀片、阿托伐他汀片、普伐他汀片;
部分用于治疗心率失常的药物，例如盐酸胺碘酮;
部分治疗过敏的抗组胺类药物，如非索非那定;
部分器官移植后使用，抗排异反应的药物，如环孢素;
部分抗焦虑类药物，例如丁螺环酮
看到这里，肯定会有人会问：如果实在想吃柚子，吃完药大概需要隔多久再吃呢?
建议
服药前3天和服药后6小时内最好避免吃柚子或喝柚子汁。如果就诊之前已经食用，应咨询医生是否需要调整用药.
除了西柚和柚子外，番茄、橙子以及柑橘等芸香科植物的果实、果皮部位均含有橙皮素或者柚皮素，会影响人体内的代谢酶，从而影响药物的代谢和排泄，所以在服用药物的时候，一定要注意与这些水果之间的相互作用.
长期吃盐多的危害
使肾脏功能受损
肾脏其实是我们非常重要的排毒器官之一，假如盐吃多了，肾脏的负担就会加重，而且盐分过多会导致尿蛋白增多，这种情况容易损害肾脏功能。
引起咽喉不适
很多人会发现，自己在吃完饭后容易出现咽喉不适的感觉，其实，这是因为他们所吃的东西过咸，导致盐吃多了造成的，所以，慢性咽喉炎病人在平时一定要注意保持清淡饮食.
容易感冒
盐吃多了，我们口腔内的唾液会变少，这会导致唾液对细菌的杀灭作用减弱， 另外，盐吃多了还会导致呼吸道的抗病能力下降，这样一来，人就容易发生感冒。
影响皮肤健康
盐吃多了时，我们身体里面的水分就排出得比较多，这种情况下皮肤容易出现缺水干燥的现象，皮肤的健康因此受到了影响，吃盐多的人往往容易出现雀斑、皮肤暗黄的情况.
使血压增高
吃盐过多其实是中国人普遍存在的问题，一般推荐的食盐量是每天6克，但是中国人均食盐摄入量就达到了10克，可以说很多人的食盐摄入量是严重超标的，这也是中国成为高血压大国的一个主要原因.
使体内钙质减少
盐吃多了，身体就得努力去排出钠，在排钠的同时，一些钙也会随尿液被排出体外，这对于本就钙质摄入不足的中国人来讲无疑是雪上加霜.
人生得意须尽欢，莫使金樽空对月”，“酒逢知己千杯少”……这些都是古人饱尝美酒的名句。在我们的日常生活中，公司聚会，朋友聚餐，知己三两把酒言欢，都离不开酒，酒当然有助兴的作用，但是，切勿贪杯，否则可能会得酒后“后遗症”——酒精性肝病.
什么是酒精性肝病？
酒精性肝病是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病，肝功能检查可有异常，可出现发热、厌食、黄疸、白细胞计数升高等症状，但是有部分患者可无症状.
其影响因素较多，包括饮酒量、饮酒年限、乙醇（酒精）饮料品种、饮酒方式、性别、种族、肥胖、肝炎病毒感染、遗传因素、营养状况等.
如达到一定饮酒量或饮酒年限、空腹饮酒、每日饮酒、女性饮酒等均较易引发酒精性肝损伤。但并非所有的饮酒者都会得酒精性肝病，存在个体差异，这主要是遗传因素的原因.
为何长期喝酒会导致酒精性肝病？
酒精主要经过肝脏代谢为乙醛，乙醛进一步代谢为乙酸。乙醇代谢过程可引起氧化应激、谷胱甘肽耗竭、脂代谢紊乱、肠道菌群紊乱、营养不良等而引起相关炎症反应，导致肝细胞的浸润、炎症、坏死、纤维化和肝硬化.
酒精性肝病与酒精性肝炎有何不同?
根据酒精性肝病的进展，可分为轻症酒精性肝病，酒精性脂肪肝，酒精性肝炎，酒精性肝纤维化，酒精性肝硬化（分代偿期和失代偿期）五个阶段
酒精性肝炎是其中的一个阶段，此阶段已出现肝细胞损伤，如不加以重视和采取治疗措施，可进展为肝纤维化和肝硬化.
酒精性肝病的临床分型及诊断如下
1.轻症酒精性肝病：肝脏生物化学指标、影像学和组织病理学检查结果基本正常或轻微异常.
2.酒精性脂肪肝：影像学诊断符合脂肪肝标准，血清转氨酶或谷氨酰转肽酶可轻微异常.
3.酒精性肝炎：短期内肝细胞大量坏死引起的一组临床病理综合征，伴或不伴肝硬化，表现为血清转氨酶或谷氨酰转肽酶升高.
4.酒精性肝纤维化：临床症状、体征、常规超声显像和CT检查常无特征性改变，应综合评估；或通过做肝活组织检查明确诊断.
5.酒精性肝硬化：有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标、瞬时弹性成像及影像学的改变.
酒精性肝病有什么症状?
酒精性肝病有食欲减退、腹痛、腹泻、腹胀、呕吐、发热、全身乏力等症状,严重可有腹水、黄疸、贫血、蜘蛛痣、肝掌、上消化道出血、肝肿大和肝压痛等症状
酒精性肝病的治疗
戒酒和营养支持，可减轻酒精性肝病的严重程度，改善已存在的继发性营养不良和对症治疗酒精性肝硬化及其并发症.
戒酒
完全戒酒是酒精性肝病最主要和最基本的治疗措施，有助于减轻轻中度酒精性肝炎的症状，使肝功能生化指标逐渐恢复正常。如果主动戒酒比较困难者可口服巴氯芬；酒精依赖者戒酒过程中要及时预防和治疗酒精戒断综合征（可用安定类镇静治疗）
营养支持
大量饮酒导致热量增加、食欲减少，使得维生素、脂肪、蛋白质和矿物质等营养物质缺乏，进一步加剧乙醇肝毒性.
因此，酒精性肝病患者需良好的营养支持，应在戒酒的基础上提供高蛋白、低脂饮食，并注意补充维生素B、维生素C、维生素K及叶酸等。如有肝性脑病的表现或先兆，应限制蛋白质饮食。对严重酒精性肝病患者，应积极给予肠内营养支持.
药物治疗
护肝药物
因为酒精性肝炎肝细胞受到损伤，服用护肝药物有助于肝细胞的恢复，改善肝功能异常。常用的护肝药物有多烯磷脂酰胆碱、谷胱甘肽、异甘草酸镁、水飞蓟素类、双环醇、复方甘草酸苷等其中多烯磷脂酰胆碱改善酒精性肝炎的肝损伤，以及改善酒精性肝炎患者的食欲不振，肝压痛等症状，并可减轻肝细胞脂肪变性及其伴随的炎症和纤维化。甘草酸制剂、水飞蓟素类和还原型谷胱甘肽等药物有不同程度的抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜等作用；双环醇治疗也可改善酒精性肝损伤。但注意不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应
抗肝纤维化药物
酒精性肝病患者肝脏常伴有肝纤维化的病理学改变，目前有多种抗肝纤维化中成药如扶正化瘀胶囊、安络化纤丸、复方鳖甲软肝片、肝复乐片、复方牛胎肝提取物片等。但这些中成药应通过规范的大样本、随机双盲临床试验，以客观评估其疗效和安全性.
糖皮质激素
重症酒精性肝炎可以用糖皮质激素进行治疗，糖皮质激素疗可改善重症酒精性肝炎患者28d的生存率，常用的糖皮质激素有地塞米松、醋酸泼尼松和甲泼尼龙等。
其他药物
美他多辛可加速乙醇及其代谢产物乙醛和酮体经肾脏排泄，有助于改善酒精中毒症状。S-腺苷蛋氨酸可改善酒精性肝病患者的临床症状和血清生物化学指标。
对于酒精性肝硬化患者，应积极预防和治疗其并发症，例如食管胃底静脉曲张破裂出血、自发性细菌性腹膜炎，肝性脑病和肝细胞癌等。而严重的酒精性肝硬化，可考虑进行肝移植.
总之：酒精性肝病治疗中戒酒是最基本的措施， 而营养支持非常重要。是否需要药物干预、用哪些药物干预，需根据患者的病情，采取个体化治疗，建议专科就医，避免擅自购药服用.
通过上述对酒精性肝炎的浅谈，你是否会谈“酒”色变呢？
其实少量偶尔喝酒一般对人体不会产生危害，当然过敏体质的人最好还是远离“美酒”，以茶代酒，其乐融融。
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药品通用名称 |
不良反应事件 |
上报科室 |
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头孢西丁 |
消化系统 |
呼吸内科 |
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左氧氟沙星注射液 |
皮肤系统 |
消化内科 |
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哌拉西林他唑巴坦/TD; |
皮肤系统 |
小儿科 |
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天麻素注射液 |
皮肤系统 |
神经内科 |
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果糖注射液 |
皮肤系统 |
产科 |
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缩宫素注射液 |
皮肤系统 |
产科 |
|
莫西沙星注射液 |
皮肤系统 |
血液肿瘤科 |
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希舒美针 |
皮肤系统 |
消化科 |
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奥硝唑注射液 |
皮肤系统 |
消化内科 |
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卡洛磺钠注射液 |
消化系统 |
胸外科 |
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来立信 |
消化系统 |
胸外科 |
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头孢唑肟 |
消化系统 |
泌尿外科 |
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地佐辛注射液 |
消化系统 |
泌尿外科 |
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阿莫西林克拉维酸钾 |
消化系统 |
小儿科 |
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地佐辛注射液 |
消化系统 |
泌尿外科 |
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酚妥拉明注射液 |
呼吸系统 |
儿科 |
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磺苄西林钠针 |
皮肤系统 |
儿科 |
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阿奇霉素 |
胃肠道反应 |
儿科 |
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