目 录
2021年第二期总第70期
医药动态
临床药学、用药指导
处方点评
药物不良反应
684例次头孢哌酮钠/舒巴坦钠致严重过敏反应发生情况及影响因素
药事管理、用药小知识
中国首位诺贝尔生理学和医学奖得主，屠呦呦率领的团队，骄傲地向全世界宣布，新一代的青蒿素抗疟组合再次战胜了已经产生耐药性的疟原虫!
同时，利用青蒿素治疗“红斑狼疮”也取得了突破性的成果！这种被称为不是“绝症的绝症”，困扰了很多人一辈子，让很多人生不如死
这位与爱因斯坦、居里夫人、艾伦.图灵齐名，20世纪最伟大的科学家，89岁高龄的神仙奶奶，又一次挽救了无数人的生命！
国际顶级医学权威期刊《新英格兰医学杂志（NEJM）》近期刊载了屠呦呦团队该项重大研究成果和“青蒿素抗药性”治疗应对方案，引发业内强烈关注.
这两个成果中，其中任何一个都足以震惊世界。今天，两项科研成果同时发布，只能说，作为20世纪最伟大的科学家，屠呦呦，名至实归！
今天，我们再次给孩子们讲述屠呦呦的故事，告诉他们，这才是你们该去追的明星。
先说下疟疾，大家都知道，疟疾在热带地区，比如非洲等传播很广，是非常凶险的传染病。
传播途径也很简单，就是蚊子，蚊子把疟原虫带入到人体内，继而产生疟疾。
如果带的是恶性疟原虫，这个事情就非常的麻烦，被感染的人会全身发冷、发热、多汗，长期多次发作后，可引起贫血和脾肿大，民间俗称的打摆子就是这个。
一旦在脑部发展会形成脑疟疾，这个事情非常的麻烦，甚至可能引发脑死亡等严重的症状。
现在全世界都没有一些很好的方法去根治，最常见的预防方法只有杀灭蚊子
这是百年前，1912年巴拿马运河流域工作者在杀灭蚊子。蚊子杀了100多年还是没能彻底消灭疟疾的传染。可以想象这个病多可怕。
疟疾的历史太长了，可考证的就有上千年。我们出土的3500年前的殷商甲骨文中就有对疟疾的记载
我们著名的康熙大帝就曾经得过这个病差点送命
屠呦呦和青蒿素
而随着耐药性的增加和各类新发生的疟疾情况，奎宁也渐渐不是那么有效，这个时候，屠呦呦站了出来
她在当时，全靠着个人的走访，就整理出一本有关疟疾治疗的方剂小册子，发给全国的研究者参考
这些都是她一字一句写出来的，整整640个方子
事实上，这类的方剂手册对后期的研究起到了非常大的作用
其中就包括了后期大家熟知的疟疾救命药：青蒿
青蒿的取非常艰难。根据同事们的回忆，当时做了很多很多的药物，很多药物在动物身上有效，到了人身上就不行，比如提取了辣椒、胡椒、明矾等常见物品
事实上即使是当初筛选青蒿，也仅仅只有68%的有效率，远远达不到普遍治疗的效果。疟疾作为一种非常古老的疾病，东晋时期很多医生还专门对这个病进行论述。“拿一把青蒿绞成汁能治疗疟疾
当然，老祖宗们不可能具体去分析到底什么原理，只知道青蒿能治疗疟疾。所采取的方式也是比较原始
但这给了屠呦呦很大的灵感，因为这个“原始”的方式恰恰显示出老祖宗们的智慧！大家有没有发现，这个青蒿的用法，老祖宗们是“绞汁”服用，而不是我们常见的中药煎煮
屠呦呦忽然意识到问题，为何她做青蒿只有68%的有效率？因为她也是按照传统思路去水煎或者乙醇浸泡，是不是就是这步出了问题？反而把青蒿的有效成分破坏了？高温才是最忌讳的？
在此之前，屠呦呦已经筛选了200多种中药，无一成功。事后屠呦呦回忆到这个老祖宗的智慧的时候认为的确有道理，在传统水煎中药一统天下的时候为何老祖宗们偏偏对青蒿就是不煮？而是榨汁来喝？
但是科学实验不是那么简单，青蒿浑身其实分为很多部分，叶子、杆、根，到底哪个部分有用？
而且不同的制备方法对于做出的东西也是不一样的，于是她就不断反复尝试。我们现在都知道青蒿素是她做出来的，但是没多少人知道，即使青蒿本身的提取也是经过极其漫长的过程
一直到1971年10月，青蒿提取物第191号样品（同样的青蒿提取物前面已经做了100多个样品都没成功）出现了对疟疾100%的抑制率！她非常高兴，猴子身上动物实验也是100%,我们都知道青蒿素是屠奶奶的重要作品，但是大家可曾知道，那个时候她把整个研究结果都毫无保留的奉献给了国家，完全没有一丝一毫的保留,她的愿望就是更多的人参与进来，说不定有水平更高的人能把这个青蒿做出来.
“青蒿素不是我屠呦呦的，是属于国家和人民的。”老一辈科学家的品质是我们非常敬仰的，那种无私那种精神令我们非常感动
她只要取得任何成绩，马上就向全国汇报，自始至终都怀着一颗非常广阔的胸怀，而真正让我们震撼的是下面要说的事情.
以身试药
当时的青蒿素虽然有效，但是动物实验中出现了很大的问题，就是毒副作用！这个就大大阻碍了这个药物的推广，现在摆在面前的问题严重
1、对动物有毒副作用，对人体有多少毒副作用？
2、到底多少剂量才是安全的？
谁都不知道！因为没有人体试验，也很难做人体试验，况且疟疾的发病有时间规律，夏季7～10月份是高发季节，到了冬天就少很多了，蚊子都死了想得病都困难.
得病？是的，你或许已经猜到了，我们以前写过很多老一辈科学家，在当时临床试验条件极为艰苦的情况下，很多伟大的科学家都会用生命选择一种方式：以身试药！！
我们以前写过很多科学家，比如糖丸爷爷也是以身试药，我们实在没想到屠呦呦奶奶当年为了测试青蒿素的毒副作用，也毅然和2位同事一起，亲自试验青蒿素的毒副作用.
她们住进了北京东直门医院，在还不确定疗效的情况下，自己拼死去为我们试药！
所幸青蒿素并没有显示出人体的毒副作用，随后更大的临床试验开展，在海南开展后遇到困难，她发挥才智，把片剂改成了胶囊取得了巨大的成功.
此后，青蒿素正式走向临床，她也获得了国家级的发明奖章
随即，青蒿素更是被推广到世界，因为青蒿素的造价极为低廉，这对全世界的推广起到了非常大的作用，用低廉随处可见的中国植物做出的药物一个疗程才几美元而已
2001年更是被世卫组织推广到全世界，成为了疟疾的首选药，拯救了无数的疟疾患者.
就是屠奶奶的青蒿素拯救了数以百万计的疟疾患者，她在2015年获得了诺贝尔生物学和医学奖。
中国的科学家得到了全世界的认可和尊敬！
攻克世界难题：青蒿素耐药性
而事实上，她并没有停止研究的脚步，在她的推动下，中国传统医学在现代化科技的帮助下得到了全新的应用.
成立了青蒿素的研究中心，很多地区也相继用实验室等科学手段全面继承和发扬了中国传统医学.
从某种意义上说，屠奶奶不仅仅是发明了青蒿素，更是把中国传统医学用现代科学手段继续发扬光大。
而且更加难能可贵的是，她并没有躺在巨大的荣誉上止步不前，她2015年获得诺比尔奖，屠奶奶1930年生人，她如今已经89岁高龄了，但是她依然没有停止研究.
她时刻关注着青蒿素对于疟疾的治疗进程，在我们都在为她喝彩的时候她却已经在着手进行青蒿素的耐药研究，没错，和当年的奎宁一样，疟原虫实在太过狡猾!
青蒿素在人体内半衰期（药物在生物体内浓度下降一半所需时间）很短，仅1至2小时，而临床推荐采用的青蒿素联合疗法疗程为三天，青蒿素真正高效的杀虫窗口只有有限的4至 8小时。
而现有的耐药虫株充分利用青蒿素半衰期短的特性，改变生活周期或暂时进入休眠状态，以规避敏感杀虫期.
青蒿素联合疗法是目前世卫组织大力推广的一线抗疟疗法，是当前全球抗疟的最重要武器。一旦疟原虫普遍对其产生抗药性，后果将十分严重，全世界科学家都非常担心“青蒿素抗药性”进一步恶化.
眼看着几十年研究的成果慢慢的失去效能，屠奶奶以接近90岁的高龄再次扛起了青蒿素耐药性研究的大旗.
突破！用青蒿素治疗红斑狼疮
如果光是疟疾抗药性还不够！屠奶奶甚至利用青蒿素开始治疗困扰很多人一辈子，让很多人生不如死的一种“不是绝症的绝症”：红斑狼疮
红斑狼疮早到现在为止尚无特效药可以治疗。一旦发作起来真的生不如死，发热、关节痛、肌肉痛、面部蝶形红斑、口腔溃疡……而且这个是属于系统免疫性疾病，很多都来自遗传，想挡都挡不住。
全世界其实对红斑狼疮都是保守治疗，即使最新的SLE治疗法也不一定适用于每个人，而且价格不菲，不是所有人都治疗的起,划时代的网络鼻祖小说痞子蔡写的《第一次的亲密接触》中女主“轻舞飞扬”得的就是这个病.
实在没想到，屠奶奶竟然利用青蒿素治疗了这个病！
根据屠呦呦团队前期临床观察，青蒿素对盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮的治疗有效率分别超90%、80%，世卫组织全球项目主任佩德罗?阿隆索肯定了这种可能.
注意！这已经到了临床试验阶段！不是纸上谈兵！
该临床试验一期于2018年5月正式启动，设计样本共120例，由北京协和医院、北京大学第一医院、内蒙古医科大学附属医院、新疆维吾尔自治区人民医院、安徽医科大学第一附属医院、山东大学齐鲁医院等全国15家牵头单位共同参与开展.
目前效果良好！屠呦呦说：“青蒿素对治疗红斑狼疮存在有效性趋势，我们对试验成功持谨慎的乐观。
不仅疟疾耐药的患者有希望，红斑狼疮的病人也今天，两张图震惊了全世界!
中国首位诺贝尔生理学和医学奖得主，屠呦呦率领的团队，骄傲地向全世界宣布，新一代的青蒿素抗疟组合再次战胜了已经产生耐药性的疟原虫!
今天，“屠呦呦”三个字，占据了各大网站的热搜。有人说：“这才是热搜应该有的模样”
根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对奥沙利铂制剂（包括注射用奥沙利铂、奥沙利铂注射液、奥沙利铂甘露醇注射液）说明书的内容进行统一修订。现将有关事项公告如下:
一、上述药品的上市许可持有人均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照奥沙利铂制剂说明书修订要求（见附件），于2021年11月22日前报省级药品监督管理部门备案.
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换.
二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师、药师合理用药.
三、临床医师、药师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析
四、患者用药前应当仔细阅读药品说明书，使用处方药的，应严格遵医嘱用药。
五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内上述药品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处.
特此公告
关于印发长期处方管理规范（试行）的通知
通知内容
第一章 总则
第一条?为规范长期处方管理，推进分级诊疗，促进合理用药，保障医疗质量和医疗安全，根据《执业医师法》《药品管理法》《医疗机构管理条例》《麻醉药品和精神药品管理条例》《处方管理办法》《医疗机构药事管理规定》等相关规定，制定本规范
第二条?本规范所称长期处方是指具备条件的医师按照规定，对符合条件的慢性病患者开具的处方用量适当增加的处方
第三条?长期处方适用于临床诊断明确、用药方案稳定、依从性良好、病情控制平稳、需长期药物治疗的慢性病患者.
第四条?治疗慢性病的一般常用药品可用于长期处方.
第五条?医疗用毒性药品、放射性药品、易制毒药品、麻醉药品、第一类和第二类精神药品、抗微生物药物（治疗结核等慢性细菌真菌感染性疾病的药物除外），以及对储存条件有特殊要求的药品不得用于长期处方.
第六条?地方卫生健康行政部门应当根据实际情况，制定长期处方适用疾病病种及长期处方用药范围.
第七条?本规范适用于全国各级各类医疗机构的长期处方管理工作。鼓励由基层医疗卫生机构开具长期处方，不适宜在基层治疗的慢性病长期处方应当由二级以上医疗机构开具
第八条?国家卫生健康委负责全国长期处方的监督管理工作。县级以上地方卫生健康行政部门负责本行政区域内长期处方的监督管理工作。
第二章??组织管理
第九条?医疗机构应当履行本机构长期处方管理的主体责任，建立健全本机构长期处方管理工作制度，保障医疗质量和医疗安全，满足患者用药需求.
第十条?开具长期处方的医疗机构，应当配备具有评估患者病情能力的医师、能够审核调剂长期处方的药师（含其他药学技术人员，下同）以及相应的设备设施等条件.基层医疗卫生机构不具备相应条件的，可以通过远程会诊、互联网复诊、医院会诊等途径在医联体内具备条件的上级医疗机构指导下开具
第十一条?根据患者诊疗需要，长期处方的处方量一般在4周内；根据慢性病特点，病情稳定的患者适当延长，最长不超过12周,超过4周的长期处方，医师应当严格评估，强化患者教育，并在病历中记录，患者通过签字等方式确认.
第十二条?医疗机构应当按照卫生健康行政部门制定的长期处方适用疾病病种及长期处方用药范围，为符合条件的患者提供长期处方服务
第十三条?医疗机构可以在普通内科、老年医学、全科医学等科室，为患有多种疾病的老年患者提供“一站式”长期处方服务，解决老年患者多科室就医取药问题
第十四条?医疗机构开具长期处方，鼓励优先选择国家基本药物、国家组织集中采购中选药品以及国家医保目录药品
第十五条?基层医疗卫生机构应当加强长期处方用药的配备，确保患者长期用药可及、稳定
第十六条?地方卫生健康行政部门和医疗机构不得以费用控制、药占比、绩效考核等为由影响长期处方的开具.地方卫生健康行政部门应当加强长期处方的审核、点评、合理用药考核等工作，长期处方产生的药品费用不纳入门诊次均费用、门诊药品次均费用考核，其他考核工作也应当视情况将长期处方进行单独管理
第三章 长期处方开具与终止
第十七条?对提出长期处方申请的患者，医师必须亲自诊查并对其是否符合长期处方条件作出判断
医师在诊疗活动中，可以向符合条件的患者主动提出长期处方建议
第十八条?医师应当向患者说明使用长期处方的注意事项，并由其自愿选择是否使用；对不符合条件的患者，应当向患者说明原因.
第十九条?首次开具长期处方前，医师应当对患者的既往史、现病史、用药方案、依从性、病情控制情况等进行全面评估，在确定当前用药方案安全、有效、稳定的情况下，方可为患者开具长期处方。首次开具长期处方，应当在患者病历中详细记录有关信息.
第二十条?原则上，首次长期处方应当由二级以上医疗机构具有与疾病相关专业的中级以上专业技术职务任职资格的医师开具，或由基层医疗卫生机构具有中级以上专业技术职务任职资格的医师开具。再次开具长期处方时，应当由二级以上医疗机构疾病相关专业医师，或基层医疗卫生机构医师开具。鼓励患者通过基层医疗卫生机构签约家庭医生开具长期处方,边远地区或条件不具备的地区可适当放宽要求，具体要求由省级卫生健康行政部门根据实际情况另行规定
第二十一条?医师应当根据患者病历信息中的首次开具的长期处方信息和健康档案，对患者进行评估。经评估认为患者病情稳定并达到长期用药管理目标的，可以再次开具长期处方，并在患者病历中记录；不符合条件的，终止使用长期处方。停用后再次使用长期处方的，应当按照首次开具长期处方进行管理。
第二十二条?出现以下情况,需要重新评估患者病情,判断是否终止长期处方:(一）患者长期用药管理未达预期目标
罹患其他疾病需其他药物治疗
患者因任何原因住院治疗；
其他需要终止长期处方的情况。
第二十三条?开具长期处方的基层医疗卫生机构与上级医院要做好衔接，通过信息化手段等方式建立患者处方信息共享和流转机制。
第二十四条?长期处方样式、内容应当符合《处方管理办法》中普通处方管理的要求。
第四章 长期处方调剂
第二十五条?医师开具长期处方后，患者可以自主选择在医疗机构或者社会零售药店进行调剂取药
第二十六条?药师对长期处方进行审核，并对患者进行用药指导和用药教育，发放用药教育材料。基层医疗卫生机构不具备条件的，应当由医联体内上级医院的药师通过互联网远程进行处方审核或提供用药指导服务.
第二十七条?药师在审核长期处方、提供咨询服务、调剂药品工作时，如发现药物治疗相关问题或患者存在用药安全隐患，需要进行长期处方调整、药物重整等干预时，应当立即与医师沟通进行处理.
第二十八条?长期处方药品原则上由患者本人领取。特殊情况下，因行动不便等原因，可由熟悉患者基本情况的人员，持本人及患者有效身份证件代为领取，并配合做好相应取药登记记录。鼓励通过配送物流延伸等方式，解决患者取药困难问题.
第五章 长期处方用药管理
第二十九条?医疗机构应当对长期处方定期开展合理性评价工作，持续提高长期处方合理用药水平.
第三十条?基层医疗卫生机构应当将本机构开具的长期处方信息纳入患者健康档案，详细记录患者诊疗和用药记录。家庭医生团队应当对患者进行定期随访管理，对患者病情变化、用药依从性和药物不良反应等进行评估，必要时及时调整或终止长期处方，并在患者健康档案及病历中注明.
第三十一条?医疗机构应当建立安全用药监测与报告制度。发生药品严重不良事件后，应当积极救治患者，立即向医务和药学部门报告，做好观察与记录。按照有关规定向有关部门报告药品不良反应等信息.
第三十二条?医疗机构应当加强对使用长期处方患者的用药教育，增加其合理用药知识，提高自我用药管理能力和用药依从性，并告知患者在用药过程中出现任何不适，应当及时就诊.
第三十三条?医疗机构应当指导使用长期处方患者对药物治疗效果指标进行自我监测并作好记录。鼓励使用医疗器械类穿戴设备，提高药物治疗效果指标监测的信息化水平。在保障数据和隐私安全的前提下，可以探索通过接入互联网的远程监测设备开展监测.
第三十四条?医疗机构应当指导使用长期处方患者，按照要求保存药品，确保药品质量
第三十五条?医疗机构应当将长期处方患者的诊疗，纳入医疗管理统筹安排，严格落实有关疾病诊疗规范要求，加强质量控制和管理，保障医疗质量和医疗安全。
第三十六条?鼓励有条件的地区通过开设微信公众号、患者客户端等互联网交互方式或途径，方便患者查询长期处方信息、药品用法用量、注意事项等。探索开展长期处方患者的用药提醒、随访、用药咨询等服务。
第六章?长期处方医保支付
第三十七条?各地医保部门支付长期处方开具的符合规定的药品费用，不对单张处方的数量、金额等作限制，参保人按规定享受待遇.
第三十八条?各地在制定区域总额预算管理时，应当充分考虑长期处方因素.
第三十九条?各地医保部门应当提高经办服务能力，方便各医疗机构、零售药店刷卡结算，为参保人提供长期处方医保报销咨询服务。加强智能监控、智能审核，确保药品合理使用.
第七章 附则
第四十条?地方卫生健康行政部门应当会同医疗保障部门制定辖区内长期处方管理实施细则后实施
第四十一条?互联网医院提供长期处方服务，应当结合其依托的实体医疗机构具备的条件，符合医疗机构药事管理、互联网诊疗管理相关规定和本规范，加强医疗质量和安全监管.
第四十二条 基层医疗卫生机构，是指乡镇卫生院、社区卫生服务中心（站）、村卫生室、医务室、门诊部和诊所等
第四十三条?本规范自印发之日起施行
关于《长期处方管理规范（试行）》的政策解读
一、制定背景
随着人口老龄化进程加快以及疾病谱变化，慢性病患者的长期用药需求日益增加。2015年，国务院办公厅印发的《关于推进分级诊疗制度建设的指导意见》，以及我委2018年以来印发的《关于规范家庭医生签约服务管理的指导意见》《关于加快药学服务高质量发展的意见》等文件，均要求积极探索慢性病长期处方管理。按照程序，我委会同国家医保局组织制定了《长期处方管理规范（试行）》（以下简称《规范》），以规范长期处方管理，推进分级诊疗，满足慢性病患者长期用药需求。
二、主要内容
《规范》共分为7章43条。主要明确了长期处方的适用对象、开具长期处方的医疗机构等实施主体以及开具的主要流程等，主要内容如下
（一）总则。提出了长期处方的定义和适用范围，规定了毒麻精放等特殊药品不得用于长期处方，明确了由地方根据实际制定适用的疾病病种和长期处方用药范围，以及中央和地方的监督管理权限等。
（二）组织管理。规定了医疗机构提供长期处方服务的主体责任和卫生健康行政部门的管理责任，明确医疗机构应当具备的人员和设备设施条件，以及长期处方用量、药品配备等要求.
（三）长期处方开具与终止。主要包括开具、终止长期处方的具体情形，特别强调了首次长期处方的开具应当由二级以上医疗机构相关专业的中级职称医师，或基层医疗卫生机构的中级职称医师开具。再次开具和边远地区的条件适当放宽
（四）长期处方调剂。主要包括药师应当履行的处方审核、调配、干预，以及用药咨询和教育等。患者可自主选择取药地点
（五）长期处方用药管理。主要围绕患者在长期用药过程中，其随访、用药监测、药品保存、用药教育等提出要求。规定了医疗机构要定期进行合理性评价，加强质量控制，保障患者用药安全.
（六）长期处方医保支付。明确各地医保部门在支付环节，不对单张长期处方的数量、金额等作限制；各地在制定区域总额预算管理时，应充分考虑长期处方因素；要求各地医保部门提高经办服务能力等
七附则。包括地方应当制定长期处方实施细则，以及互联网医院提供长期处方服务的补充要求等
缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA）是临床的常见疾病，也是世界范围内导致贫血的首要病因。据2016年世界卫生组织的统计数据显示，全球有12.4亿以上人口患IDA，IDA已成为全球第5位高患病率疾病，也是第四大导致疾病经济负担的原因［1］。近年来全国居民营养调查显示，IDA已成为最流行的营养缺乏病，成为日趋严峻的健康问题。IDA常见于育龄期女性，国内发病率约为20.1%，导致患者生活质量下降、劳动能力受损，而在婴幼儿、孕妇等易患人群中，IDA的发生率甚至高达40%以上［2］。IDA也常与许多慢性疾病伴发，导致不良的医疗结局和社会经济影响［3］。应进一步提高易患人群和临床医师对于IDA的认识，及早发现并合理治疗，才能有效促进群体健康。
铁是人体赖以生存的重要元素，体内的铁主要参与血红蛋白（hemoglobin，Hb）合成和氧气的输送，同时还参与能量生成、维持关键酶促反应（DNA合成和修复、细胞色素P450酶、神经递质、免疫细胞功能）等生化过程。生理情况下，铁主要来自衰老红细胞分解后的循环再利用，人体还可通过十二指肠及空肠上段吸收食物中的铁。除满足红细胞造血外，肌红蛋白铁也占体内铁的15%，剩余的铁会以铁蛋白和含铁血黄素的形式贮存于单核-巨噬细胞系统中。人体缺乏有效的排铁机制，每日仅有少量铁随消化道细胞脱落经粪便排出体外。正常情况下，几乎所有的血浆铁都与转铁蛋白结合，机体通过铁稳态机制调控铁的吸收和释放，避免铁过量引起组织氧化损伤。其中肝脏分泌的铁调素（hepcidin）作为一种有负性调节作用的肽类激素，在维持机体铁稳态中发挥重要作用［4］。当铁含量增多或机体处于炎症、组织损伤状态下，会刺激循环中白细胞介素6分泌增多，刺激铁调素合成增加，可减少铁吸收和铁输出，通过限制储备铁向血浆的输出，限制了血浆中的铁供应，导致组织水平缺铁［5］。而当铁含量减少或铁需求增加时，铁调素合成减少，铁吸收及释放增加，以优化铁的供应。
当机体对铁的需求和供给失衡，就会导致体内的贮存铁耗尽，即为铁缺乏（iron deficiency，ID）。贫血是ID的最直接体现，更容易被识别。然而贫血仅仅是缺铁导致的众多后果之一，因为铁还是许多生物学过程的关键因子，其他组织缺铁的影响可能在贫血发生之前就已出现，如免疫功能受损、肌红蛋白能量生成不足。而在慢性炎症状态下，尽管体内储备铁充裕，因受到铁调素升高影响，铁仍被扣留在巨噬细胞内不能释放，供红细胞合成利用的铁减少、导致贫血的发生，称之为功能性缺铁，临床表现易被基础疾病所掩盖［3，5］。因肠道铁吸收减少，口服补铁效果差。既往研究表明，在慢性心力衰竭、肿瘤、慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）、炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）伴发ID/IDA的发生率分别为37%～61%，33%～42.6%、24%～85%和13%～90%，且发生率与原发疾病严重程度相关，而进行大手术患者在围手术期超过2/3存在IDA，术后贫血的发生率可以高达90%［6-8］。功能性缺铁是不良预后因素，可导致基础疾病恶化、住院时间延长、医疗花费增加、输血比例升高，围手术期死亡率增加［4-5］。如能及时识别易患人群、尽早干预能有助于改善不良结局。
ID或IDA通常隐匿甚至可以无症状［4，8］。常见表现有疲劳、活动耐力下降、失眠、易怒/抑郁、工作效率降低、头晕、耳鸣、免疫功能紊乱，导致患者生活质量明显降低。在易感人群中，ID也可导致不宁腿综合征、脱发、皮肤干燥、匙状甲、口角炎和萎缩性舌炎。2岁以下儿童缺铁会对大脑发育产生重大且不可逆转的影响，使智力和运动的发育延缓。老年患者IDA可能导致心绞痛、心力衰竭发作，认知障碍风险增加近1倍，心血管疾病风险增加41%、死亡风险增加65%.
根据2019年《铁缺乏症和缺铁性贫血诊治和预防多学科专家共识》，国内IDA诊断标准（符合第1条和第2～9条中任2条或以上，可诊断IDA）如下［6，9-11］：①小细胞低色素性贫血：男性Hb<120 g/L，女性Hb<110 g/L；②有明确的缺铁病因和临床表现；③血清铁蛋白<14 μg/L，铁蛋白属于急性期蛋白，如感染后铁蛋白可以反应性升高；④血清铁<8.95 μmol/L（易受膳食摄入量和昼夜变化影响），总铁结合力>64.44 μmol/L；⑤转铁蛋白饱和度<15%；⑥骨髓铁染色是评估铁储备的金标准，IDA时骨髓可染铁消失，铁粒幼细胞<15%，复杂病例有鉴别意义，但因为是有创操作，难以广泛开展；⑦红细胞游离原卟啉（free
erythrocyte protoporphyrin，FEP）>0.9 μmol/L（全血），血液锌原卟啉（zinc
erythrocyte protoporphyrin，ZEP）>0.9 μmol/L（全血），或FEP/Hb>4.5 μg/gHb；⑧血清可溶性转铁蛋白受体（serum soluble transferrin
receptor，sTfR）浓度>26.5 nmol/L（2.25 mg/L），sTfR升高提示红细胞生成增加，不受炎症、肝脏疾病等因素影响，弥补了铁蛋白的不足，有助于鉴别炎症性贫血（anemia of chronic disease，ACD）和IDA。ACD特征为炎症阻滞导致红细胞生成减少，铁储备增加，表现为高水平的铁蛋白和其他炎症指标的明显升高伴低血清铁和低转铁蛋白，有别于IDA；⑨补铁有效。不同阶段铁缺乏症的各指标变化
在临床实践中，因为铁状态的评估易受到共存疾病的影响，使得ID/IDA的诊断越来越具有挑战性。当功能性缺铁合并IDA时，铁蛋白水平<100 μg/L；心力衰竭合并IDA时，铁蛋白水平放宽至<300 μg/L。近年，推荐进行TfR-F指数测定，通过sTfR（nmol/L）/log铁蛋白（ng/mL）计算，用于诊断IDA、ACD的灵敏度和特异性高于单独使用sTfR，当TfR-F≥14提示IDA，而TfR-F<14提示ACD
值得强调的是，所有IDA病例都应该在诊断同时结合年龄、性别、地域、临床病史和症状，积极识别和筛查潜在病因，在消除病因的同时给予恰当的补铁治疗才能达到治疗效果。常见的病因［8］包括①铁需求增加：婴幼儿、学龄前儿童、青少年、妊娠期妇女尤其是中晚期，分娩失血、哺乳期女性；②铁摄入减少：营养不良、节食、饮食结构不合理（如素食者），大量摄入浓茶、咖啡，口服钙剂；③铁吸收减少：萎缩性胃炎、幽门螺旋杆菌感染；胃、小肠切除术后；胃、十二指肠旁路术后；乳糜泻/麦胶性肠病；药物：胃肠黏膜保护剂、质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂；难治性缺铁性贫血（iron-refractory iron deficiency anemia ，IRIDA），为一种少见的隐性遗传性疾病，在IDA中发生率不足1%，因TMPRSS6基因突变导致铁调素生成过多，阻碍了肠道对铁的吸收引起顽固性贫血，口服补铁无效［10］；④慢性失血：胃肠道良恶性疾病（如糜烂性胃炎、溃疡、息肉）、寄生虫感染（如钩虫病、血吸虫病）、痔、子宫肌瘤/腺肌症，使用宫内节育器，长期服用抗凝、抗血小板药物或非甾体抗炎药、糖皮质激素，慢性出血性疾病（如遗传性毛细血管扩张、血友病等）、血液透析、慢性血管内溶血性贫血。IDA可以单独存在或继发于其他疾病状态。如成年男性或绝经后女性出现IDA，应注意进行多次便潜血检查，筛查消化道慢性失血。建议尽早行胃肠镜检查排除胃肠道疾病，尤其是消化道肿瘤，如无阳性发现，必要时针对小肠进一步行消化道造影、小肠重建CT、胶囊内镜或小肠镜检查寻找可能的病因.
临床中对于有症状的ID/IDA患者，即使没有贫血，也建议开始补铁治疗，特别是患有基础疾病或预计有不良结局的关键时期（如妊娠或术前）更应积极干预，同时尽可能消除病因。如Hb<60 g/L的急性贫血或贫血严重影响生理机能的患者，可考虑输血治疗，对于老年和心功能不全患者输血指征可适当放宽。应根据贫血程度、病因选择补铁方式，铁的吸收也受机体铁需求调节。目前临床上广泛采用口服补铁，因为给药方便，相对安全经济。口服铁剂包括多糖铁复合物、琥珀酸亚铁、富马酸亚铁、硫酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、蛋白琥珀酸铁口服溶液等，配合维生素C口服。近年来，不断有新的口服铁剂在国内外上市，如柠檬酸铁、麦芽糖铁、血红素铁多肽、麦芽酚铁以优化吸收和减少不良的胃肠道影响。口服纳米铁剂的研发已进入临床试验阶段。根据一项安慰剂对照试验的系统综述显示，口服补铁因高发的胃肠道不良反应，如恶心、呕吐、便秘、腹泻等，导致30%～70%患者依从性差不能坚持用药［14］。口服铁剂仅有约10%在肠道被吸收，餐后服药会导致铁剂生物利用度下降。IDA推荐每日补铁剂量100～200 mg，2～3周起效，需要坚持服药2～3月甚至更长时间，直至铁蛋白>50 μg/L才能停药，避免停药后病情反复。如加大单次剂量，肠道吸收铁减少。研究表明，改变给药时间，从每日给药改为隔日给药，从分次给药改为单次给药，可以提高ID非贫血患者治疗效果，提高依从性，仍需要进行更大规模的研究确定最佳的口服方案.
静脉补铁显示了更大的治疗优势，能够被人体完全吸收，起效快，约50%的患者在应用第5天Hb开始上升，3周即可达到最大疗效，无胃肠道刺激症状，可增加细胞间铁水平，激活巨噬细胞运铁蛋白，部分克服铁调素对铁利用的抑制［14］。众多共识指出在以下情况建议静脉补铁［6，15-21］：①持续的消化道不良反应导致口服不耐受或不应答患者；②吸收功能障碍：胃切除术后，十二指肠旁路，肥胖症外科手术治疗后；IBD、萎缩性胃炎、幽门螺杆菌感染、乳糜泻或麦胶性肠病和IRIDA；③中重度贫血（Hb<70～80 g/L）或孕中晚期、6周内需行手术治疗或围手术期IDA，可有效减少输血量；④CKD导致肾性贫血，铁蛋白<200 μg/L，转铁蛋白饱和度20%～25%，伴有心力衰竭或进行透析治疗患者；⑤严重出血、遗传性出血性疾病；⑥其他慢性炎症性疾病导致功能性缺铁时，如慢性心力衰竭.
静脉铁剂的使用历史可追溯到19世纪30年代，1932年第一个铁剂制剂氢氧化铁被用于静脉补铁治疗，1947年另一种制剂糖化铁也开始在临床应用，均出现了严重的毒性反应甚至死亡，因为当铁剂进入血液循环中直接释放游离铁，可通过芬顿反应生成氧自由基，造成氧化应激和组织损伤，同时增加心血管不良事件、嗜铁细菌感染及输液反应发生风险。1954年推出的高分子量右旋糖酐铁是第一个使用碳水化合物包衣包裹铁芯的制剂，这种制备工艺使得铁的释放更加缓慢，但仍有导致游离铁释放过多风险，引起危及生命的过敏反应，所以第一代铁剂均已被停用。1991—2001年第二代静脉铁剂问世，采用核心和碳水化合物外壳结构，即氢氧化铁-碳水化合物络合物或基于小球形微粒的胶体溶液形式，以延缓游离铁释放。代表药物为低分子右旋糖酐铁及蔗糖铁，较第一代铁剂分子量减小，仍然受安全性限制，需间隔使用，单次使用剂量较低。目前临床广泛使用的蔗糖铁常规单次剂量为100～200 mg，且每周不超过3次给药，所以对于铁需求量较高的患者需反复给药。然而进一步的研究发现，通过降低分子量及外壳技术已无法进一步改善二代铁剂的安全性。自2007年以后第三代静脉铁剂如羧基麦芽糖铁、异麦芽糖酐铁等先后应用于临床，见表2。采用与铁结合更为紧密的碳水化合物静脉铁剂制剂，结构更稳定，在巨噬细胞摄取前不会将大量不稳定的游离铁释放到血液中，实现铁的控制释放，进而实现在更短的时间内给予更高的剂量，这种高剂量单次注射的铁化合物可以在几分钟到几小时内输注完毕，具有更快、更持久的血液学反应和可接受的安全特性的优势，严重不良反应发生明显减少。减少了反复输液、节约医疗成本，大大提高了患者依从性［22-24］。临床应用越来越多，如慢性肾衰透析、IBD等患者。需要强调的是，目前临床常用的静脉铁剂均有可能引起罕见的急性过敏反应，仍需规范静脉铁剂输注的管理流程，应该由训练有素的医疗和护理人员团队实施，所有剂型在首次输注时都要缓慢执行，及时识别并采取与严重程度相关的干预措施.
ID/IDA在临床中非常普遍，涉及多科室疾病，其危害不仅止于单纯的贫血，对铁代谢的病理生理学的了解及铁调控机制的研究，可以进一步指导临床的诊治，积极明确潜在的病因，重视对复杂疾病状态下功能性缺铁的识别，针对高危人群进行筛查给予积极治疗干预，应根据临床实际情况，权衡不同治疗方法的风险/收益制定治疗方案。目前第三代静脉铁剂的出现为IDA提供了新的治疗方法和思路，在良好管理的条件下可实现安全输注，提高了成本效益，应在特定的人群进一步研究，探索并扩大临床的应用范围.
慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocyte lymphoma，SLL）是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤的2种不同表现［1-2］，约占新诊断非霍奇金淋巴瘤（non-HodgKin’s lymphoma，NHL）的7%［3］。在美国，CLL/SLL的年龄调整发病率为4.1/10万，是西方最常见的成人白血病［4］。在我国，CLL/SLL的发病率较低，占新诊断白血病的3.5%［5-6］。在过去的10年中，随着对其病理生物学有了更好的理解，CLL的治疗模式已从化学免疫疗法转向高效的靶向药物，如布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（Bruton
tyrosine kinase inhibitor，BTKi）［7］已经开始应用于一线和二线适应证［4］，并被写入美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐意见中.
套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一种罕见的NHL亚型，具有侵袭性的临床病程，长期存活率较低［8］。MCL分别约占美国和欧洲所有恶性淋巴瘤的4%和7%~9%。在中国，MCL占所有恶性淋巴瘤的3.1%，占B细胞淋巴瘤的4.6%［9］。MCL治疗的主流是免疫化疗联合治疗，最初的应答率很高，然而，几乎所有的患者最终都会复发［9］。在过去的10年中，抑制BTK已经成为MCL的一种新的治疗策略，特别是对复发或难治（relapsed/refractory，R/R）的患者.
伊布替尼（Ibrutinib）是美国食品药品管理局（Food
and Drug Administration，FDA）批准的第一类BTKi，然而，除布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）外，伊布替尼还抑制多种相关靶点，这种脱靶抑制导致了几种特定的毒性，如腹泻与皮疹、心房颤动、出血风险增加等。因此，耐药性和非靶点不良反应仍然是限制其用药的主要因素.
泽布替尼（商品名BRUKINSA，百悦泽）是由百济神州（北京）生物科技有限公司研发的一种高度选择性第二代BTKi，相比伊布替尼，具有更高的靶标占有率以及更少的靶外结合，于2019年底被FDA优先审评并批准上市，2020年获中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准上市用于治疗既往至少接受过1次治疗的成人MCL患者和既往至少接受过1次治疗的成人CLL/SLL患者［11］。本文对泽布替尼的药理作用及作用机制、药物代谢动力学、临床疗效评价等进行综述，旨在为临床合理用药提供参考.
BTKi是Tec非受体酪氨酸激酶家族的5个成员之一［12］，是B细胞抗原受体（B cell
receptor，BCR）和细胞因子受体通路的信号分子。在B细胞中，BTK信号是激活B细胞增殖、转运、趋化和粘附所必需的途径［13］。BTK的激活通过2个步骤进行：在激酶结构域的Y551位被Syk或Src激酶磷酸化，随后在SH3结构域的Y223位自动磷酸化［12］。泽布替尼是BTK的小分子抑制剂，与BTK活性位点上的半胱氨酸残基第481位（C481）形成共价键，从而抑制其223位点酪氨酸磷酸化，进而抑制BTK活性
B细胞恶性肿瘤患者每日总剂量320 mg，24 h内外周血单个核细胞中BTK的中位稳态占有率维持在100%。在批准的推荐剂量下，稳态BTK在淋巴结中的中位占有率为94%~100%［14］。在批准的推荐剂量下（每日2次160
mg或每日1次320 mg），对QTc间期无临床相关影响。尚未评估泽布替尼对高于治疗暴露水平的QTc间期的影响
在体外，泽布替尼在抑制BTK方面与伊布替尼有相似的效价，但在抑制白细胞介素2诱导型T细胞激酶（inducible
T cellkinase，ITK）方面的效价比伊布替尼低约20倍.
在B细胞恶性肿瘤患者中，泽布替尼的最大血药浓度（Cmax）和血药浓度-时间曲线下面积（area under the plasma
concentration-time curve，AUC）在40~320
mg（推荐日剂量的0.13~1倍）的剂量范围内几乎呈比例增加［14］。泽布替尼口服后吸收迅速（中位Tmax约为2 h），多次给药后蓄积最小［14］。口服泽布替尼（每次320 mg，每日1次），给药达到稳态后，平均Cmax［变异系数（coefficient of variation，CV%）］为543 ng/mL（51%），平均AUC0~24（CV%）为2180 ng?h?mL-1（41%）。160 mg每日2次给药达到稳态后的平均Cmax和AUC0~24（CV%）分别为314
ng/mL（46%）和2295 ng?h?mL-1（37%）［13］。在一项Ⅰ期研究中（NCT023443120），单次给药160和320 mg后，平均Cmax分别为346和658 ng/mL［14］。在健康受试者中服用高脂饮食（约1000卡路里，其中总热量的50%来源于脂肪）后，未观察到药物代谢动力学的临床显著差异［13］。泽布替尼的平均表观分布容积（CV%）为881 L（95%），血浆蛋白结合率约为94%，全血-血浆浓度比为0.7~0.8。单次口服160或320 mg泽布替尼的平均半衰期约为2~4 h，表观清除率（CV%）为182 L/h（37%）［13］。泽布替尼主要由细胞色素P450（CYP）3A代谢。体循环中没有主要活性代谢物。健康受试者单次口服320 mg放射性标记的泽布替尼后，大约87%通过粪便排泄（原型占38%），8%通过尿排泄（原型不到1%）.
年龄（19~90岁）、性别、种族，体质量（36~140 kg）和轻度或中度肾功能损害对泽布替尼的药物代谢动力学影响不具有临床意义，而严重肾功能损害（肌酐清除率<30 mL/min）和透析的影响尚不清楚［13］。泽布替尼在肝损伤患者中的暴露量增加。由于严重肝损伤患者蛋白质结合减少，非结合性暴露量的增加超过总暴露量的增加［16］。与肝功能正常者相比，轻度、中度和重度肝损害患者的泽布替尼总AUC分别增加11%、21%和60%（游离AUC增加23%、43%和194%）.
在一项Ⅱ期、开放标签、多中心单臂试验BGB-3111-206（NCT03206970）中，纳入86例曾接受过至少1种治疗的MCL中国患者，口服泽布替尼，每次160 mg，每日2次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。患者的中位年龄为60.5岁（范围：34~75岁），多数为男性（78%）。之前最常见的是基于CHOP方案［环磷酰胺（Cyclophosphamide）、多柔比星（Doxorubicin）、长春新碱（Vincristine）、泼尼松龙（Prednisolone ）］（91%），其次是基于利妥昔单抗（74%）。MIPI评分低的占58%，中等的占29%，高风险的占13%。中位随访18.4个月，由独立审查委员会基于正电子发射断层成像-X线计算机断层成像仪（positron emission
tomography-computed tomography，PET-CT）根据修订的恶性淋巴瘤缓解标准评估疗效结果。试验的主要疗效终点为总缓解率（overall response rate，ORR），包括完全缓解（complete response，CR）和部分缓解（partial response，PR）的病例，次要终点包括缓解持续时间（duration of response，DOR）、缓解时间、无进展生存期（progression-free survival，PFS）和安全性。结果显示，72例（84%）患者达到了客观缓解，59例（68.6%）患者达到CR，13例患者（13.1%）达到PR。经过16.4个月的中位随访后，估计的中位DOR为19.5个月。经过19.2个月的中位随访后，估计的中位PFS为22.1个月，预计76%的患者存活，12个月内没有疾病进展.
另一项Ⅰ期的开放标签、剂量递增、全球性、多中心、单臂B细胞恶性肿瘤试验BGB-3111-AU-003（NCT02343120），其中包括32例接受过泽布替尼治疗的MCL患者。泽布替尼口服剂量为每次160 mg，每日2次，或每日1次（320 mg）。曾接受治疗的MCL患者的中位年龄为70岁（范围：42~86岁），其中38%的患者为≥75岁的老年人。大多数患者是男性（69%）和高加索人（78%）。MIPI评分低的占28%，中等的占41%，高风险的占31%。试验的主要疗效终点为ORR。经过18.8个月的随访，27例（84%）达到ORR，其中7例患者（22%）达到CR，20例患者（62%）达到PR，中位DOR为18.5个月.
BGB-3111-AU-003（NCT02343120）是第一个针对人类、开放标签、多中心的Ⅰ期研究。其包括2个部分：剂量递增（第一部分）和队列扩大（第二部分）。根据第一部分的安全性以及药物代谢动力学和药物效应动力学数据，选择最大剂量（320 mg每日1次或160 mg每日2次）用于第二部分安全性和初步疗效的进一步研究。共纳入94例患者，中位随访时间为13.7个月（0.4~30.5个月）。在可评估的78例患者中，ORR为96.2%（95%CI：89.2~99.2），其中CR
2例（2.6%），PR 63例（80.8%），持续性淋巴细胞增多症（persistent lymphocytosis，PR-L）10例（12.8%）。所有可评价疗效的del（17p）或tp53突变患者均有效［n=516；ORR=100%（95%CI：79.4~100.0）］。初次治疗的患者和R/R患者的有效率相当（ORR：100%和94.6%；CR：4.5%和1.8%）。中位无进展存活率尚未达到，12个月估计无进展存活率为100%；2例患者进展为15.3和16.4个月［14］。对122例CLL/SLL患者（22例初次治疗和100例R/R）进行了长期随访，持续ORR为97%。初次治疗和R/R患者的ORR相似.
另一项在中国开展的单臂、多中心的Ⅱ期研究BGB-3111-205（NCT03206918）中，共91例患者（CLL 82例，SLL 9例）在中国11个中心入选并接受治疗。中位年龄为61岁（范围：35~87岁），57.1%为男性。入组患者口服泽布替尼（每次160 mg，每日2次）。中位随访时间15.1个月（0.8~21.2个月），16例（17.6%）患者停止治疗。R/R患者77例，其中CLL患者69例，SLL患者8例。ORR为84.6%（95%CI：75.5~91.3），其中包括CR 3例（3.3%），PR 54例（59.3%），PR-L 20例（22%）。57例（62.6%）患者达到PR或更好。经过中位数12.9个月（0.8~20.4个月）的随访，估计87.2%的患者在12个月时既没有进展也没有死亡；PFS的中位数尚未观察到
在开放性的Ⅲ期SEQUOIA试验BGB-3111-304（NCT03336333）中，90例del（17p）突变CLL/SLL患者的ORR为92.2%（95%CI：84.6~96.8）.
在临床试验中，泽布替尼单一疗法在B细胞恶性肿瘤患者中普遍耐受性良好。对6项单一治疗试验（NCT03189524、NCT03206918、NCT03206970、NCT03145064、NCT03332173、NCT02343S120）中来自NHL、华氏巨球蛋白血症（Waldenstr?m’s Macroglobulinemia，WM）和CLL/SLL患者的安全性数据进行了合并分析（n=671）。患者服用泽布替尼（每次160 mg，每日2次或每次320 mg，每日1次），治疗持续时间中位数为13.4个月。发生率≥10%的不良反应主要包括上呼吸道感染、绝对中性粒细胞计数减少、腹泻、皮疹、咳嗽、挫伤、贫血、血小板计数降低、尿路感染、血尿、疲劳和白细胞计数下降［20］。57%的患者（31%与治疗有关）发生≥3级的不良事件，最常见的不良事件（发生率≥3%）是中性粒细胞减少（14%）、贫血（8%）、中性粒细胞缺乏症（7%）、肺炎（5%）、血小板减少（4%）、肺部感染（4%）和高血压（3%）。36%的患者报告了严重的不良反应（12%与治疗有关），最常见的是肺炎（5%）、肺部感染（3%），其次有尿路感染（2%）、发热（2%）、蜂窝组织炎（1%）、贫血（1%）和胸腔积液（1%）［11］。不良事件导致死亡的原因是肺炎（6例）、感染性休克（2例）、不明原因（5例）和多器官功能障碍（2例）［20］。总体而言，9%的患者因不良事件停止治疗，其中3.5%的患者因治疗相关不良事件停止治疗。1.3%的患者因治疗相关不良事件死亡。与BTKi相关的不良事件，如心房颤动/扑动（任何级别，1.9%）、大出血（任何级别，2.5%）和高血压（级别≥3，3.4%）在泽布替尼中并不常见
泽布替尼的剂型为胶囊剂，规格为80 mg，推荐剂量为每次160
mg（每日2次）或每次320 mg（每日1次），口服，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。泽布替尼可以与食物一起服用，也可以不与食物一起服用。建议患者将胶囊与水一起吞下，不要打开、弄破或咀嚼胶囊。如果错过了1剂，应在相邻服药间隔至少8 h基础上尽快服用，并在第2天恢复到正常时间表。勿额外服用本品以弥补漏服剂量。本品30℃以下保存即可.
当泽布替尼与CYP3A抑制剂联合使用时，暴露量增加。研究观察到联合使用伊曲康唑（200 mg，每日1次）时，泽布替尼的Cmax增加157%，AUC增加278%［21］。同时预测联用克拉霉素、地尔硫?、红霉素、氟康唑，泽布替尼的暴露量将会有不同程度的增加［13］。当与CYP3A诱导剂联合使用时，本品暴露量会减少。研究显示，联用利福平（600 mg）时，泽布替尼的Cmax降低约92%，AUC降低约93%［21］。研究也预测当同时使用依非韦伦时将会降低本品的暴露量［13］。因此，应避免中度或强效CYP3A抑制剂和诱导剂与泽布替尼联用.
与抑酸剂（质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂）合用时，泽布替尼的药物代谢动力学没有观察到临床上的显著差异.
泽布替尼可减少CYP3A底物（咪达唑仑）和CYP2C19底物（奥美拉唑）的暴露量，但与华法林（CYP2C9底物）及罗格列酮（CYP2C8底物）合用时，药物代谢动力学参数未见显著差异。体外研究表明，泽布替尼是CYP2C8和肠道（非肝脏）CYP3A4的弱效可逆性抑制剂，是CYP2B6和CYP3A4的弱效诱导剂
在转运系统，泽布替尼可增加地高辛（P-糖蛋白底物）的暴露量，但对瑞舒伐他汀（乳腺癌耐药蛋白底物）没有临床相关影响。根据体外研究，本品不是乳腺癌耐药蛋白底物，但很可能是P-糖蛋白的弱底物。泽布替尼不抑制肝摄取转运蛋白（OATP1B1和OATP1B3），或肾摄取转运蛋白.
加拿大药监部门于2021年批准泽布替尼用于治疗WM患者。目前正在进行或计划中的临床试验还将探索泽布替尼单药或联合治疗在边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）、滤泡型淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）、弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）等疾病的疗效。正在进行的泽布替尼临床试验
综上，泽布替尼是一种BTKi，作为单药或与抗CD20单克隆抗体联合使用，被认为是大多数一线治疗和化疗免疫治疗后复发的CLL/SLL和MCL患者的标准选择。同时，泽布替尼治疗WM已在加拿大获批。高靶向性的第二代BTKi泽布替尼的出现，不仅减少了脱靶效应，而且具有持续的BTK抑制效力和更好的耐受性。目前，关于泽布替尼的临床试验正在全球广泛进行中，以确定其单药或联合用药最佳方案在其他B细胞肿瘤以及狼疮性肾炎等疾病领域的疗效，逐步扩大泽布替尼的治疗范围，未来会为更多肿瘤患者提供更好的治疗选择.
磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技术是临床广泛使用的重要影像学诊断手段。随着MRI技术的应用，人们发现当病变较小时，MRI平扫常不易清晰地区分病变和正常组织［1］。因此，首个MRI对比剂即含钆对比剂（钆喷酸葡胺）的问世带来了新的扫描方式——MRI增强扫描。MRI增强扫描通过注射含钆对比剂，缩短组织在外磁场作用下的共振时间、增大对比信号的差异，从而提高成像对比度和清晰度，更能反映病灶的内部结构、血液供应水平及组织器官的功能水平，因而较平扫能发现更多、更小的病灶.
2018年版《国家基本药物目录》诊断用药中共纳入造影剂4种，均为X线或CT用增强扫描造影剂，尚未将MRI造影剂纳入其中。将含钆对比剂纳入基本药物目录，可提高MRI增强扫描的可及性，有助于更早的发现病灶，提高疾病的治愈可能性，从而降低患者的负担和社会整体疾病负担。因此，遴选患者可及、可负担的MRI增强扫描用药对于保障人群健康具有重要意义。本研究比较6种含钆对比剂的药品临床综合价值，以期为医院临床诊断合理用药和目录准入决策提供参考。
本研究选取已纳入国家基本医疗保险药品目录的钆喷酸葡胺、钆特酸葡胺、钆特醇、钆双胺、钆贝葡胺和钆布醇等含钆对比剂作为研究对象.
基于《药品临床综合评价管理指南（试行）》［4］，通过药品临床综合评价与多维度决策分析（multiplecriteria decision analysis，MCDA）相结合的方法，围绕含钆对比剂的安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性和可及性6个维度，进行多维度证据的收集、整合和分析.
1.2.1 临床综合评价指标体系构建及权重赋值 采用文献复习、专家调研的方法确定各维度的评价指标，并邀请5位临床专家、5位药学专家、4位卫生经济学及1位药物政策学专家对指标体系进行论证，从而构建含钆对比剂的临床综合评价指标体系。通过层次分析法，设计问卷为指标体系权重赋值，发放问卷18份，回收问卷15份（进行2次专家论证，2次专家不完全重合；涵盖4位临床专家、3位药学专家、1位药物政策学专家及7位卫生经济学专家）。最终形成专家认可、符合MRI诊断领域特点的临床评价指标体系.
1.2.2 临床综合评价综合评分 基于含钆对比剂综合评价指标体系及权重，收集和整合各来源证据，对评价药品各指标进行评分，形成综合评价结果。3位研究者根据预先制定的评分标准，严格根据评价药品各维度临床综合评价证据进行评分。对3位研究者的评分结果取均值，并结合指标体系权重，计算得到评价药品的综合评分，公式为：综合评价总分=安全性权重×安全性评分+有效性权重×有效性评分+经济性权重×经济性评分+创新性权重×创新性评分+适宜性权重×适宜性评分+可及性权重×可及性评分。采用Excel软件绘制雷达图，以直观表现评价药品在各维度的评分情况.
含钆对比剂临床综合评价指标体系包括安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性和可及性6个一级指标、14个二级指标及17个三级指标。从指标权重来看，安全性维度权重最高，其次分别是经济性、适宜性、可及性、有效性和创新性
2.2.1 安全性 综合稳定性是含钆对比剂2个稳定性指标（动力学稳定性和热力学稳定性）的综合评判。动力学稳定性是钆游离的速度，钆离子越容易游离则动力学稳定性越差［5］。热力学稳定性是表征体内游离钆及钆螯合物的数量，与清除率相关，含钆对比剂越容易在体内滞留则其热力学稳定性越差［6］。不同类型含钆对比剂综合稳定性由高至低排序如下：大环状对比剂>离子线性对比剂>非离子线性对比剂［7］。根据各含钆对比剂的化学结构，在综合稳定性上，钆特酸葡胺、钆特醇、钆布醇（三者为大环状对比剂）优于钆喷酸葡胺、钆贝葡胺（两者为离子线性对比剂），钆喷酸葡胺、钆贝葡胺优于钆双胺（为非离子线性对比剂）.
含钆对比剂急性不良反应见于对比剂注射后1 h内。常见症状有恶心、发热、胸闷、咳嗽、荨麻疹和味觉改变等，大多可自行缓解。较为严重的不良反应罕见，偶发血压下降、心率异常、呼吸困难、支气管痉挛、喉头水肿和休克等症状。急性不良反应发生率方面，本研究通过Meta分析的方法，系统比较分析钆喷酸葡胺、钆特酸葡胺、钆特醇、钆双胺、钆贝葡胺和钆布醇的急性不良反应发生率。研究纳入随机对照研究或真实世界研究，排除全文不可及和单臂类研究。研究人群为注射含钆对比剂行MRI增强扫描的患者。检索数据库包括PubMed、ClinicalTrial网站，检索时间为2000年1月1日至2020年12月31日。最终共纳入7篇研究［8-14］，共计598 814例患者。对7个回顾性研究的结果进行Meta分析，异质性分析显示具有高异质性（I 2=68.80%），因此采用随机效应模型。一致性分析结果（P>0.05）显示具有一致性。结果发现在急性不良反应发生率方面，与钆喷酸葡胺相比，钆贝葡胺（RR=1.90，95%CI：0.97~3.80）和钆特醇（RR=1.80，95%CI =0.89~3.90）的发生率更高，但差异无统计学意义；钆特酸葡胺（RR=0.81，95%CI：0.39~1.70）和钆布醇（RR=0.79，95%CI：0.33~1.90）发生率更低，但差异也无统计学意义；钆双胺（RR=0.43，95%CI：0.18~0.94）的发生率更低，差异有统计学意义。采用Newcastle-OttawaScale（NOS）量表对纳入的7篇文献进行研究质量评价，结果为2篇8分、2篇7分和3篇6分，平均得分为（6.86±0.90）分。因此，钆双胺的急性不良反应发生率低于其他5种含钆对比剂.
含钆对比剂的极迟发不良反应指肾源性系统性纤维化（nephrogenicsystemic fibrosis，NSF），见于对比剂注射1周以后。NSF是一种以广泛的皮肤和结缔组织纤维化为特征的严重全身性疾病，表现为四肢皮肤的增厚和硬化，进而造成关节固定和挛缩，严重者可致死［15-17］。极迟发不良反应发生率方面，绝大多数NSF报道与钆双胺相关，严重肾功能不全患者注射钆双胺后NSF发生率为3%~18%，严重肾功能不全患者使用钆喷酸葡胺后NSF发生率为0.1%~1.0%.
在药品监督管理部门监测报告方面，欧盟、美国、加拿大和中国均发布了针对所有含钆对比剂的更新警告和相关安全性措施［19-22］。我国国家药品监督管理局发布了关于关注国外相关研究发现的含钆对比剂反复使用引起钆在脑部沉积的风险，但国家药品不良反应监测数据显示未收到与脑部钆沉积相关的不良反应事件报告.
2.2.2 有效性 弛豫率（relaxation rate）是弛豫时间的倒数，单位是S-1。弛豫率越高表示达峰时间越短。在临床使用磁共振对比剂时，对不同目标部位，可以筛选对目标部位最为适合的对比剂，哪种对比剂能使得在较小剂量下得到最高的信号强度，就是首选的对比剂。但对于不同目标部位，不仅要选取剂量最小，而且要选取达峰时间最短的对比剂才是最合理最优化选择［24］。因此，弛豫率是评价含钆对比剂有效性的重要指标，弛豫率高者优于低者。据《钆对比剂临床安全性应用中国专家建议》［7］，驰豫率高低依次排序为钆贝葡胺>钆布醇>钆双胺>钆喷酸葡胺=钆特醇>钆特酸葡胺。
在诊断效能方面，本研究通过文献研究和专家咨询相结合的方法对6种含钆对比剂的综合诊断效能进行评价。以增强轮廓、增强范围、影像清晰度和信噪比作为评价含钆对比剂诊断效能的4个维度。每位专家对4个评价维度的权重进行评分（加和为100分）后，对6种含钆对比剂在4个维度下的表现进行评分（1~5分，分数越高表示该对比剂在这一维度上的表现越好）。对各维度下的评分进行加权后加和，得到每位专家在其设定权重下的含钆对比剂诊断效能评分，所有专家的平均分作为含钆对比剂诊断效能综合评分。诊断效能得分最高的是钆布醇（4.78分）和钆贝葡胺（4.78分），其次是钆喷酸葡胺（4.21分），其后依次为钆特醇（3.70分）、钆特酸葡胺（3.60分）和钆双胺（3.50分）。
2.2.3 经济性 在成本-效果方面，本研究采用成本-效果比这一指标对6种含钆对比剂进行评价，效果指标为有效性评价指标中的诊断效能，成本则采用次均费用，即主规格（15mL）下每种含钆对比剂原研和仿制品挂网价格的平均值。由此推算的成本-效果代表专家对含钆对比剂的单位评分所需费用多少，数值越低表示性价比越高。通过计算6种含钆对比剂的成本-效果比（表1），发现钆喷酸葡胺成本-效果比最低，优于其他5个含钆对比剂。
2.2.4 创新性 在临床适应证扩展方面，通过对6种含钆对比剂在各年龄段［0至4周（不含），4周及以上至6月龄（不含），6月龄及以上至2岁（不含），2岁及以上至18岁（不含），18岁及以上］下适应证的比较发现，钆喷酸葡胺、钆布醇的临床适应证范围最广，可以适用于颅脑和脊髓、全身磁共振成像（包括血管造影）。钆特酸葡胺也适用于大脑、脊髓、脊柱和其他全身病理检查（包括血管造影），但其禁用于18岁以下人群的血管造影，因此略次于钆喷酸葡胺和钆布醇。其后依次为钆特醇、钆双胺和钆贝葡胺。
在专利价值方面，结合检索公开的数据资料以及咨询访谈的方法，采用证据整合的方法进行评价。对6种对比剂的专利到期时间进行比较发现，6种含钆对比剂均已过专利期.
在技术国产化方面，以国内生产上市的仿制药数量来衡量技术国产化程度。比较发现，相比其他5种含钆对比剂，钆喷酸葡胺目前已有3家国内生产企业，技术国产化程度最高；钆贝葡胺、钆特酸葡胺已有2家，钆双胺1家，钆特醇和钆布醇尚无仿制药上市.
2.2.5 适宜性 在有效期方面，在6种含钆对比剂中，钆喷酸葡胺保质期最长，可达60个月；钆贝葡胺、钆双胺（15 mL）、钆特酸葡胺、钆特醇和钆布醇保质期为36个月；钆双胺（10 mL）为30个月.
在适用年龄范围方面，钆喷酸葡胺和钆布醇均全年龄段可用；钆特酸葡胺18岁以下禁用血管造影，其他适应证全年龄段可用；钆双胺6个月以上可用；钆特醇2岁以上可用，18岁以下禁用全身磁共振；钆贝葡胺仅成人可用。
在医保目录方面，6种含钆对比剂均已纳入国家基本医疗保险目录，钆喷酸葡胺2000年进入，其余含钆对比剂均在2004年及以后进入.
2.2.6 可及性 在价格水平方面，6种含钆对比剂在中国的价格均为国际最低价。
在可获得性方面，钆喷酸葡胺（61%）、钆特酸葡胺（32%）、钆双胺（23%）和钆贝葡胺（17%）的药品配备率显著高于钆布醇（6%）和钆特醇（2%）。药品配备率数据来源于全国医药经济信息网数据库（截至2020年11月）。在市场份额方面，钆喷酸葡胺销售量占比为40.11%，其次是钆特酸葡胺（18.59%）和钆双胺（17.79%），其后依次是钆贝葡胺（8.57%）、钆布醇（3.29%）和钆特醇（0.10%）。市场份额数据来源于根据IQVIA行业分析数据（截至2020年11月）.
在可负担性方面，本研究以次均费用/月可支配收入为指标，对6种对比剂的可负担性进行比较，其中次均费用的计算同成本-效果比中的次均费用，月可支配收入按2020年全国月可支配收入数据计算（2682.4元）。钆喷酸葡胺（4.38%）、钆布醇（5.40%）、钆特醇（5.44%）、钆双胺（6.57%）、钆特酸葡胺（7.08%）和钆贝葡胺（7.66%）的该比值均在10%以下，处于一个相对较低的负担水平；而钆喷酸葡胺的负担水平在6种含钆对比剂中最低。
以各指标权重作为指标满分（如综合稳定性权重为8.61%，即该指标满分为8.61分），综合评价总分为100分。综合评价结果显示，钆喷酸葡胺得分最高（81.98分），其后依次为钆布醇（76.06分）、钆特醇（60.39分）、钆特酸葡胺（59.51分）、钆贝葡胺（56.60分）和钆双胺（46.34分）。
将各维度得分标准化后绘制雷达图（图2），钆喷酸葡胺在经济、适宜、可及和创新4个维度明显优于其他5种含钆对比剂，有效性和安全性处于中等水平。钆布醇整体均衡，在安全、有效、经济和适宜4个维度处于前2名，可及性和创新性处于中等水平。钆贝葡胺在有效性上优势突出，但其他维度表现不佳。钆特醇安全性较优，其他维度表现不佳。钆特酸葡胺安全性、创新性较优，可及性、适宜性居中，有效性、经济性不佳。钆双胺可及性较优，其他维度表现不佳。
《“健康中国2030”规划纲要》指出疾病需“早诊断、早治疗、早康复”，但仅依靠X线与CT检查不能满足现在的临床基本需求，MRI检查可以弥补X线与CT检查的不足和空白，MRI增强扫描更是能提高临床诊断准确率，更有利于实现“早诊断”。因此，本研究选取这一类药品进行临床综合评价，可为MRI诊断用药实践和政府决策提供参考依据。含钆对比剂临床综合评价结果显示，钆喷酸葡胺得分最高，其后依次为钆布醇、钆特醇、钆特酸葡胺、钆贝葡胺、钆双胺.
本研究以《药品临床综合评价管理指南（试行）》［4］为基础，并充分运用卫生技术评估方法等多学科工具，研究结果可靠，证据等级较高。对于含钆对比剂的临床用药决策、基本药物的遴选与调整决策等具有一定的参考价值。然而，本研究依然具有一定的局限性。本研究通过文献研究、专家咨询和预调查确定了含钆对比剂临床综合评价指标体系，基本能反映药物临床综合评价关注的重点信息，但是否真正符合临床实际应用还有待进一步验证。其次，诊断效能这一指标的评价结果通过专家咨询获得，而由于医院采购含钆对比剂的现状，使得专家使用过的对比剂不能全部涵盖所评价的6种，未使用过的对比剂专家只能根据二手资料进行评价。由于含钆对比剂经济学评价研究的缺乏，本研究对其经济性的评价采用简化成本效果比较，成本-效果比指标中的效果采用诊断效能指标，是考虑到诊断效能是临床专家给出的相对综合性的评价结果，较以弛豫率为效果更全面，较以有效性评分为效果更贴合临床实践，但可能存在一定的偏差。本研究侧重于已发表文献资料整合分析，有待结合真实世界数据进一步验证和考量。另外，课题组从将医保目录内含钆对比剂都纳入评价的角度出发，选择了以上6种含钆对比剂，虽然其均可用于MRI增强扫描，但各钆对比剂的适应证不完全一致，均纳入评价可能存在可比性的问题.
药品临床综合评价可为国家和省级卫生健康药政管理机构遴选疾病防治用药（包括医院制剂）目录提供参考依据。然而，当前发表的研究文献中大多是以治疗性质的药品为评价对象，缺乏对非治疗性质如诊断用药的评价。本研究评价了MRI增强扫描用药这一领域市场内几乎所有的药品，是药品临床综合评价非治疗性质药品类目的证据补充；采用MCDA方法对评价结果定量化，探索了药品临床综合评价方法学的新思路；为药品临床综合评价更好地应用于决策奠定了基础。
膀胱过度活动症（overactive bladder syndrome，OAB）被定义为尿急，通常伴有尿频和夜尿症，伴有或不伴有尿急失禁，无尿路感染或其他明显病理［1］。OAB症状是由下尿路的变化引起的，这种变化是由于膀胱、脊髓和大脑之间的感觉连接恶化，导致膀胱感觉异常。此外，尤其是在绝经后妇女中，盆底肌肉和外尿道括约肌的萎缩，伴随着与逼尿肌收缩力受损，相关的膀胱顺应性降低，也可以导致OAB症状［2］。该病可分为干性OAB和湿性OAB，前者症状为尿频尿急，不伴随尿失禁，男性易患；后者为急迫性尿失禁，女性易患。如今，该病的全球患病率为11.8%；在我国，18岁以上人群OAB的总体发病率为5.9%，且该病有随年龄增长发病率变高的特点，对与健康相关的生活质量和工作效率有负面影响［3］。几十年来，抗胆碱能药物一直是这种疾病的主要治疗药物。然而，由于疗效有限且缺乏膀胱特异性，其有效性受到限制。另外，还易产生口干、便秘和头晕等不良反应。一项研究显示，抗胆碱能药物还会增加痴呆风险［4］。β3肾上腺素能受体是OAB的另一个潜在药物靶点，米拉贝隆是首个上市用于OAB治疗的β3肾上腺素能受体激动剂，在治疗OAB方面被公认为是抗胆碱能药物的替代物［5］。维贝隆（Vibegron，商品名：Gemtesa）由默沙东公司研发，2020年12月23日获得美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准，成为第二个上市的β3肾上腺素能受体激动剂，用于治疗伴有急迫性尿失禁（urge urinary
incontinence，UUI）、尿急和尿频症状的成人OAB。本文针对维贝隆的药理作用及作用机制、临床药物代谢动力学、临床疗效评价、安全性评价及药物相互作用等进行综述，旨在为临床合理用药提供参考。
维贝隆是一种有效的选择性β3肾上腺素能受体（β3
adrenoceptor agonist，β3-AR）激动剂［6］，可选择性地激活β3-AR，这是膀胱平滑肌中最常见的β肾上腺素受体，舒张平滑肌，提高膀胱容量，进而减轻OAB的症状。具体来讲，本品通过G蛋白激活腺苷酸环化酶，使细胞内环磷酸腺苷浓度增加，随后激活环磷酸腺苷依赖性蛋白激酶A；该激酶进而磷酸化肌球蛋白轻链，该轻链负责抑制肌动蛋白与依赖钙-钙调蛋白复合物的肌球蛋白的相互作用。cAMP水平的增加也会导致细胞质中Ca2+浓度的降低。这些变化的临床效果就是使功能性膀胱容积显著增加，导致空隙间隔延长。为了确定β3-AR在人膀胱中的表达，Limberg等［7］开展了一项使用选择性β3-AR激动剂放射配体（MRL-037）的放射自显影研究。该研究通过用对β3-AR具有高度选择性的3H MRL-037孵育膀胱切片来进行。研究结果证实，与膀胱逼尿肌相比，尿路上皮中β3-AR的表达更高。且维贝隆对β3-AR的选择性比β1-AR或β2-AR高9000倍以上［8］。因此，维贝隆可以高选择性的改善OAB的临床症状如尿频、尿急和急迫性尿失禁。
当每日1次口服本品50、100或200 mg时，约1~3 h达峰浓度（Cmax）。给药剂量在600 mg（批准推荐剂量的8倍）范围内时，维贝隆的平均Cmax和AUC增长速度要大于剂量增长速度。高脂饮食、苹果酱不影响本品吸收。连续多日给药（每日1次），约7 d达稳态浓度。在给药第14天时，0~24 h血浆浓度-时间曲线下面积（AUC0~24）是第1天的1.84~2.29倍。Cmax的平均累积比率（Rac）为1.7；AUC0~24的平均累积比率（Rac）为2.4。平均表观分布体积为6304
L，与血浆蛋白的结合率约为50%；在体外，血液/血浆比率为0.9。消除半衰期（t1/2）为30.8
h。维贝隆主要通过氧化和葡萄糖醛酸化代谢，代谢产物包括2种氧化代谢物和3种葡萄糖醛酸苷。通过经粪便（59.2%）和尿液（20.3%）排出，主要为原型药物（分别为91.0%和92.7%.
EMPOWUR是一项为期12周的国际多中心、随机、双盲、安慰剂和阳性对照的Ⅲ期临床试验［10］。该研究评估了维贝隆对膀胱过度活动症患者的安全性和有效性。试验纳入1518例患者。这些患者年龄18岁或以上，在筛查访视前有≥3个月的湿性或干性OAB史，湿性OAB被定义为平均每天≥8次排尿和≥1次UUI发作。干性OAB被定义为平均每天≥8次排尿，<1次UUI发作和≥3次尿急发作。25%的患者为干性OAB，男性患者超过15%。1518例患者被随机分为维贝隆组（n=547）、安慰剂组（n=540）和托特罗定组（n=431），分别口服本品（每次75 mg，每日1次）、安慰剂或托特罗定（每次4 mg，每日1次）。在随机分组的患者中，有1463例患者有可评估的排尿变化数据，并被纳入完整的分析。主要疗效终点包括：在第12周时，与基线值相比，平均每日排尿次数和湿性OAB患者平均每日UUI发作次数的变化情况。次要终点包括从基线到第12周，患者平均每日尿急发作次数的变化、平均每次排尿量的变化以及急迫性尿失禁发作减少75%或更多的失禁患者比例。结果，至第12周，维贝隆组与安慰剂组患者的平均每日排尿次数分别减少了1.8次和1.3次（P<0.001），托特罗定组减少了1.6。维贝隆组与安慰剂组湿性OAB患者的平均每日UUI发作次数分别减少了2次和1.4次（P<0.0001），托特罗定组减少了1.8次。此外，维贝隆在上述3个次要指标上也都显著优于安慰剂组（均P<0.01）。本品在主要终点以及关键的次要终点方面显示出与安慰剂相比的显著改善，且改善程度也均始终大于托特罗定。试验结果显示，口服本品（每次75 mg，每日1次）对OAB的关键症状有显著疗效。另一项包含超过1300例OAB患者的国际性、随机、双盲、含安慰剂对照和阳性对照的Ⅱb期临床试验［11］，评价了每日1次口服维贝隆对OAB病患者的疗效，以及单独使用或与托特罗定联合使用的安全性、耐受性和疗效。该研究分为了2个部分，其中，第二部分的维贝隆剂量选择基于第一部分的中期结果。患者在研究之前要有大于3个月的OAB史，入选的1395例患者中89.7%的患者为女性，80.6%为湿性OAB患者。第一部分的987例患者随机分配接受8周的维贝隆（3、15、50或100 mg）、托特罗定4 mg或安慰剂的治疗，或维贝隆（50 mg）联合托特罗定（4 mg）4周，然后再维贝隆（50 mg）4周。第二部分为患者随机接受维贝隆（100 mg）、托特罗定（4 mg）、维贝隆（100 mg）联合托特罗定（4 mg）或安慰剂的4周治疗。试验结果显示，在前8周，使用50或100 mg维贝隆的患者，与安慰剂组相比，每日排尿、漏尿、尿急等衡量OAB症状的指标都显著降低（P<0.05）。而且，服用50或100 mg维贝隆的患者在接受治疗2周后，OAB症状指标就获得了的显著改善。第二部分中的试验数据表明，维贝隆的疗效与前8周的疗效相仿。单用维贝隆（100 mg）与维贝隆（50 mg）联合托特罗定（4 mg）联合疗法的改善相当，但与药物相关的不良事件在后者中更常见。在该研究中，维贝隆治疗OAB的有效性和安全性得到了明确的证明，且本品耐受性良好，观察到的疗效结果支持进一步研究维贝隆治疗OAB.
在上述的EMPOWUR研究过程中［10］，维贝隆组不良事件发生率高于2.0%、且高于安慰剂的不良事件有头痛（4.0%）、鼻咽炎（2.8%）、腹泻（2.2%）和恶心（2.2%）。与安慰剂或托特罗定相比，维贝隆的尿路感染发生率略低。本品其他不良反应的发生率（包括高血压、血压升高和心动过速）均低于2.0%，且不良事件相关的停药率与安慰剂相似。在随后的为期52周的长期评价中（每日75 mg），高于2.0%的不良反应还有尿路感染（6.6%）和支气管炎（2.9%）。由此可见，维贝隆总体上安全，且耐受性良好。值得注意的是，该药可能会使膀胱出口梗阻患者和服用毒蕈碱拮抗剂治疗OAB的患者尿潴留的风险增加。因此，服用本品需监测患者尿潴留的体征和症状，尤其是膀胱出口梗阻患者和服用毒蕈碱拮抗剂治疗OAB的患者。对出现尿潴留的患者应停止使用本品进行治疗.
本品不经细胞色素P450酶代谢，如CYP2D6和CYP3A4。因此，当与酮康唑（P-gp和强CYP3A4抑制剂）、地尔硫?（P-gp和中度CYP3A4抑制剂）、利福平（强CYP3A4诱导剂）或托特罗定联用时，未观察到其药物代谢动力学出现显著差异。值得注意的是，当本品和地高辛同时使用时，可增加地高辛的Cmax和全身性暴露量。因此，在维贝隆治疗前和治疗期间，应监测地高辛血清浓度。停药后，根据监测的地高辛浓度调整其剂量.
本品推荐剂量为每次75 mg，每日1次，口服，随餐或空腹服用均可。对于无法吞服整片药物的患者，可以将该药片剂粉碎，与一汤匙（约15 mg）苹果酱混合后立即随水服用。老年人（年龄≥65岁）和轻、中度或重度肾功能损害或中度肝功能障碍的患者口服本品后，暴露量会增加，但无需要调整剂量，只是要慎重给药.
近期，维贝隆成功应用于1例因脊髓脊膜膨出修复后脊髓栓系综合征导致抗胆碱能药物耐药的神经源性逼尿肌过度活动（neurogenic detrusor overactivity，NDO）的6岁儿童［12］。在5周的维贝隆的治疗后，逼尿肌过度活动症状消失，膀胱顺应性也得到了改善。在间歇性清洁导尿（clear intermittent catheterization，CIC）和口服维贝隆持续7个月后，患者没有尿路感染，也没有药物相关的不良事件。该病例为本品可作为抗胆碱能药物耐药的NDO患者的替代治疗提供了参考。OAB在老年人中比较常见，Varano等［13］对维贝隆在OAB老年患者的使用情况进行了研究，该研究是在EMPOWUR的亚群分析中评估了维贝隆对年龄≥65岁和≥75岁患者的疗效和安全性，EMPOWUR中有628例患者年龄≥65岁，179例患者年龄≥75岁。结果表示维贝隆比安慰剂起效更快和疗效更强，并且是安全和耐受性良好的，与总体人群的结果一致。此研究证明了维贝隆对老年患者的有效性和安全性。目前，在美国有一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT03902080）正在进行中［14］。其主要评价维贝隆对患有OAB的男性治疗良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）的疗效、安全性和耐受性。一项基于上述研究（NCT03902080）的扩展试验（NCT04103450）也正在进行中，该试验主要评估维贝隆治疗OAB男性患者BPH长达52周的长期安全性和有效性［15］。综上，高选择性新型β3肾上腺素受体激动剂——维贝隆，对CYP3A4、2D6或2C9没有抑制作用，因此几乎不引起药物-药物相互作用。本品不易穿透血脑屏障，不会导致认知功能障碍，可能会成为老年或患者阿尔兹海默病的OAB患者药物治疗的首选。本品对β3-AR的选择性非常强，是β1-AR或β2-AR的9000倍以上，而刺激β1-AR可导致心血管不良事件，所以可能不会诱发心血管风险。
处方分析：
R：
金振口服液 10ml 口服 bid
0.9%氯化钠注射液 250ml 静滴 bid
氢化泼尼松针 7mg 静滴 qd
五水头孢唑林钠针 0.7g 静滴 bid
右旋布洛芬栓 50mg 肛塞 q4h
小儿电解质补给注射液 100ml 静滴 qd
处方分析:药不适宜,氢化泼尼松针儿童慎用.氢化泼尼松针与金振口服液存在相互作用。机制：甘草的活性成分干草酸可抑制11-β-羟基类固醇脱氢酶[2]，而此酶催化11-β-羟基皮质类固醇氧化为其无活性代谢物 结果：同时使用泼尼松龙与含有甘草的药物，可能导致泼尼松龙血浓度升高、降低或无变化。机制：葡萄糖注射液的产品资料说明：同时应用糖皮质激素和葡萄糖容易诱发高血糖。结果：两药合用应谨慎。R:
摩罗丹 16丸 口服 tid
铝镁加混悬液 15ml 口服 tid
雷贝拉唑钠肠溶胶囊 20mg 口服 qd
处方分析:雷贝拉唑钠肠溶胶囊与铝镁加混悬液存在相互作用，机制：雷贝拉唑钠（雨田青）的产品资料说明：与雷贝拉唑钠单独给予时相比，当与制酸剂同时服用，以及在服用制酸剂1小时后再服用时，雷贝拉唑钠的平均血浆中浓度曲线，结果：两药合用可能导致雷贝拉唑的血药浓度略有下降！
奈诺沙星（Nemonoxacin， TG-873870）是一种新型C-8甲基无氟喹诺酮类药物，现用品种为苹果酸奈诺沙星（Nemonoxacin
Malate），是我国独有1.1类创新药，其口服剂型于2016年在中国批准生产并上市［1］。体外抗菌活性及临床试验显示，奈诺沙星是一种对于革兰阳性菌、革兰阴性菌及非典型病原体均有较强抗菌活性的广谱抗菌药物，抗菌谱包括肺炎链球菌［包含对青霉素敏感、中介及耐药的肺炎链球菌（penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP）］、金黄色葡萄球菌［包含对甲氧西林敏感及耐药的金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant
Staphylococcus aureus，MRSA）］、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌、卡他莫拉菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌等［2］。文献报道，奈诺沙星口服制剂安全性良好，药品不良反应（adverse drug
reaction， ADR）少而轻微，耐受性好［2］。随着奈诺沙星胶囊的临床应用日益增多，其安全性数据需进一步补充完善。本研究收集了2017年1月至2019年2月上海、广州、成都、长沙、武汉、黄石、沈阳、南京、常州、苏州、无锡、杭州等12个城市共16家医院服用苹果酸奈诺沙星胶囊患者的相关信息，观察该药的不良反应。现将结果报告如下。
1.1 资料16家医院因医疗需要接受苹果酸奈诺沙星胶囊口服治疗的门诊及住院患者。入选标准：①感染部位为呼吸道、泌尿道或皮肤软组织；②年龄≥18岁。排除标准：①已知对苹果酸奈诺沙星的任何成分或其他喹诺酮类过敏者；②怀孕和哺乳期妇女；③严重肝肾功能不全者；④原有QT间期延长者；⑤未矫正的低钾血症者；⑥服用Ⅰa类（如奎尼丁、普鲁卡因胺）或Ⅲ类（如胺碘酮、索他洛尔）抗心律失常药物者；⑦神志不清或精神失常者。符合以上任一排除标准者均不能入选。1.2 方法1.2.1 调查方法 采用多中心、前瞻性观察性研究方法。共计16家医院参加本研究，按统一的调查方案入选及排除病例，进行各项观察并填写药品重点监测信息反馈表。1.2.2 用药方法 苹果酸奈诺沙星胶囊（每粒含量0.25 g，生产厂家：浙江医药股份有限公司新昌制药厂）均为口服给药，每日剂量、用法及疗程遵医嘱。1.2.3 观察指标 详细记录患者的年龄、性别、感染部位，苹果酸奈诺沙星胶囊的剂量、用法及疗程，发生不良反应时的症状、体征、实验室指标及不良反应发生的时间、程度和转归。1.2.4 判定标准 ①不良反应的关联性评价：根据不良反应的发生与药物使用是否有合理的时间顺序，药物反应类型以及停药后反应是否减轻、消失或重现，将不良事件与研究药物的关联性评价为肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关和肯定无关［3］。其中评价为肯定有关、很可能有关、可能有关的病例计为服用奈诺沙星后发生不良反应的病例。②严重不良反应：导致死亡、危及生命、需住院或延长住院时间、导致持续的或严重的残疾或机能不全、导致先天性畸形或出生缺陷、癌症等［3］。③不良反应的严重程度：可分轻、中、重度。轻度为轻微自觉症状，可耐受，不影响日常生活活动，症状呈一过性，在继续用药期间自行缓解，无需治疗。中度为症状较明显，影响受试者日常生活活动，症状持续时间较长，可自行缓解或对症治疗后缓解。有可能干扰研究用药的使用，如需减少药物剂量或停药等。重度为受试者机体功能受损，失去正常工作、生活能力，症状持续时间长，需停药并经适当处理后方能缓解［3］。不良反应重度者不一定为严重不良反应，除非符合上述严重不良反应标准.
2.1 病例来源共收到12个城市16家医院的444例可评价病例。其中上海321例（来源于上海市肺科医院），广州10例（来源于广州市胸科医院），华东地区16例（无锡市人民医院5例、苏州大学附属第一医院4例、常州市第三人民医院4例、南京大学医学院附属鼓楼医院2例、浙江大学医学院附属第一医院1例），西南地区66例（中南大学湘雅医院57例、四川大学华西医院8例、成都市第二人民医院1例），华中地区21例（黄石市中心医院8例、武汉市中心医院7例、湖北省中医院5例、武汉市第三医院1例），东北地区10例（中国医科大学附属盛京医院5例、沈阳东方医疗集团菁华医院5例）。2.2 患者一般情况及用药情况444例可评价病例中住院患者有18例（占4.05%），门诊患者426例（占95.95%）。男女比例为1.28∶1。平均年龄为（53.59±14.45）岁，年龄最小18岁，最大89岁，患者性别及年龄分布见表1。感染部位涉及呼吸道、泌尿道及皮肤软组织，其中呼吸道感染409例（占92.12%）、泌尿道感染33例（占7.43%）和皮肤软组织感染2例（占0.45%）。
在444例患者中，2例（0.45%）泌尿道感染患者口服750 mg，每日1次；其余442例（99.55%）口服500 mg，每日1次。用药疗程是连续服用1～30 d，平均（6.8±2.4） d。有46例（10.36%）患者用药时间超出说明书要求，其中41例（9.23%）为12~14 d，4例（0.90%）为15 d，1例（0.23%）为30 d。2.3 不良反应发生情况2.3.1 不良反应发生情况及关联性评价 444例患者中共有54例进行了用药前后的血常规检测，未见白细胞或中性粒细胞减少。不良反应报告共有6例（1.35%），全部为临床一般不良反应。无严重不良反应。关联性评价5例为很可能有关，1例为可能无关。故而筛选出不良反应报告共5例（1.13%）。5例均为一般轻度不良反应（男性2例、女性3例。），感染部位均为呼吸道，用药方案为500 mg、每日1次。5例不良反应报告中，痊愈1例（20.00%），停药后未再次使用奈诺沙星；好转4例（80.00%），其中1例停药2 d，后再次使用奈诺沙星改为餐后服用，胃肠道症状缓解，另3例未停药，症状在餐后服药或服用温水后好转。
2.3.2 不良反应累及的器官和（或）系统分类情况 按照WHO-ART进行器官系统分类，本次调查中苹果酸奈诺沙星胶囊不良反应累及器官和（或）系统共有2类：胃肠道系统（9例次，发生率2.03%）和神经系统（2例次，发生率0.45%），临床表现为恶心（4例次）、上腹痛（1例次）、腹痛（1例次）、腹部不适（1例次）、呕吐（1例次）、腹泻（1例次）、头昏（1例次）、头痛（1例次）.
近年来社区获得性感染的抗菌药物耐药问题引起关注，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、多重耐药（multidrug-resistant，MDR）铜绿假单胞菌和产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌，这些以前只在医院环境中出现的细菌，如今已出现在社区［4-5］。奈诺沙星对大多数革兰阳性球菌（包括耐青霉素肺炎链球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）、非典型病原体和大部分革兰阴性菌表现出广谱抗菌活性，且具有较高的临床治愈率［6-7］。被批准的适应证为成人社区获得性肺炎治疗泌尿系感染、糖尿病足溃疡感染以及皮肤软组织感染的动物和临床试验正在进行中［8-10］。奈诺沙星喹诺酮结构中氟的缺失可能与其不良反应的发生率较低有关［11］。目前文献已汇总的520例受试者服用奈诺沙星500 mg的治疗方案中，比较常见的不良反应为丙氨酸氨基转移酶升高（4.4%），其次为恶心（2.5%）、中性粒细胞减少症（2.5%）和白细胞减少症（2.3%），未发生肌腱炎、肌腱断裂和周围神经病变等需高度警惕的不良反应［2］。仅有1例肌肉抽搐发生在奈诺沙星750
mg方案中［2］。本研究观察的444例口服奈诺沙星胶囊的患者中，包含适应证超说明书的病例，不良反应总体发生率为1.13%，且大部分无需停药，通过餐后服药或服用温水后症状即可缓解，安全性与左氧氟沙星相仿。肝功能异常、白细胞及中性粒细胞计数降低、QT间期延长、皮肤病变及视网膜脱离等不良反应在本次研究中均未发现。本研究中46例疗程超说明书的病例未出现不良反应，提示口服奈诺沙星用于长疗程治疗的可能性。值得指出的是，本研究中门诊患者占95.95%，未进行实验室指标随访，故存在实验室相关不良反应低估可能。这些问题需要在今后的更大规模的临床研究中进一步观察。
糖尿病是一种在全球流行的慢性病[1-3],严重影响着人类健康和生活质量?在我国,一项全国性糖尿病流行病学调查显示中国18岁以上成年人糖尿病估测患病率为11.6%[4]?胰岛素是糖尿病的有效治疗手段之一,随着胰岛素的广泛应用,其产生的过敏反应随之而来,由于动物胰岛素与人胰岛素的种属差异导致过敏反应时有发生?自人胰岛素的成功合成,胰岛素产生的过敏率大大降低[5],但过敏反应并未消除[6],并且处理起来很困难[7]?随着重组人胰岛素的广泛应用,其相关的过敏反应报道也不断出现[8-10]?为进一步了解胰岛素过敏反应的临床特点以及用药特点,本研究通过检索文献搜集对非动物源性胰岛素过敏的病例,并进行统计分析,旨在提高用药安全,为临床合理用药提供参考?
利用中国知网?万方?维普?PubMed等国内外数据库,对2010年1月至2021年1月发表的中英文文献进行检索?中文检索词为“胰岛素”“过敏”“超敏”;英文检索词为“allergy”“hypersensitivity”“insulin”?纳入标准:①数据库中发表有关非动物源性胰岛素过敏临床病例研究,并在文中注明了胰岛素类型和过敏反应情况;②患者年龄?性别等信息明确记录的文献?排除标准:①文中明确指出患者因使用动物源性胰岛素而引起过敏的文献;②重复报道;③资料不完整的文献;④综述或其他文献?
分别对中英文文献中符合要求病例的患者年龄?性别?过敏胰岛素类型?过敏发生时间?临床症状?过敏反应类型等信息进行描述性分析,用Microsoft Excel 2016对有关数据进行统计和分析?
结果2.1 患者性别和年龄分布本研究共检索到了67篇有关胰岛素过敏的中文文献和33篇英文文献,其中包括病例报道及分析,共涉及133例病例?在133例病例中,共纳入男性患者73例(54.89%),女性患者60例(45.11%);年龄最小的患者8岁,年龄最大的患者86岁,平均年龄(53.09±15.21)岁;年龄段在50~60岁的患者最多,有44例,占比33.08%;其次是60~70岁年龄段的患者,占比19.55%?2.2 胰岛素用药原因分析本研究中使用胰岛素的患者所患糖尿病类型以2型糖尿病居多,共有91例,占比68.42%;1型糖尿病(5.26%)和妊娠糖尿病(3.76%)也占有一定的比例,其他包括未分型的糖尿病病例和成人隐匿性自身免疫性糖尿病等共有30例,占比22.56%?2.3 引起过敏反应的胰岛素类型分布情况由于部分患者对多种胰岛素过敏,故胰岛素过敏总例次数大于总病例数,共计277例次患者过敏?在超短效胰岛素中,以门冬胰岛素和赖脯胰岛素过敏病例居多,分别占比8.30%和7.94%;短效胰岛素和中效胰岛素占比略少,整体占比分别为9.03%和7.94%;长效胰岛素类似物中甘精胰岛素和地特胰岛素引起过敏反应所占的比例为13.72%和7.94%?本研究中预混胰岛素导致过敏反应的例数居多,其中预混人胰岛素占比19.49%,预混胰岛素类似物占比25.27%,以门冬胰岛素30居多,占比20.22%?引起过敏反应的胰岛素分布情况见表1? 在本研究中,有52例患者(39.10%)对1种胰岛素过敏,有37例患者(27.82%)对2种胰岛素过敏,有44例患者(33.08%)对3种及以上胰岛素过敏?2.4 过敏反应类型及发生时间在本研究中,过敏反应类型以局部反应为主,共109例,占比81.95%,主要临床表现为注射部位出现红斑?风团?皮疹?硬结?红肿伴瘙痒等?全身反应有17例,占比12.78%,以全身性荨麻疹较为常见,并伴有全身症状如胸闷?气喘等,严重者可导致过敏性休克(3例)?局部反应伴全身反应主要指使用胰岛素后先是注射部位出现红肿和瘙痒等,随后发展为全身性的荨麻疹?详见表2? 对过敏反应发生时间的统计结果显示,超过半数的过敏反应发生在用药半个月之内,其中在1 d内发生过敏反应的有39例次,占比29.32%;2~15 d内发生过敏反应的有45例次,占比33.83%?
2.5 治疗措施及转归本研究所涉及的治疗措施中,纯胰岛素脱敏治疗有28例(21.05%);纯胰岛素泵脱敏治疗有34例(25.56%);有17例患者更换胰岛素(12.78%);单纯抗过敏治疗有14例(10.53%);换用口服降糖药有11例(8.27%)?
讨论全世界约有4.15亿人患有糖尿病,并且糖尿病的患病率和发病率仍在增加[11-12]?一项糖尿病的流行病学调查显示,在18~44岁?45~59岁?60岁及以上城市人群中糖尿病患病率分别为2.96%?4.41%和13.13%[13],2型糖尿病实际上呈现出随年龄递增的一个趋势[14]?这与本研究统计的年龄分布和使用胰岛素的原因基本一致?胰岛素是一种蛋白质激素,动物胰岛素的纯化和重组人胰岛素的使用大大降低了胰岛素过敏反应的发生率,从1950年的50%下降到1990年的3%以下[15-16]?由于目前临床上使用动物胰岛素较少[17],故本研究重点就非动物源性胰岛素导致的过敏反应进行了分析和讨论?按照《中国糖尿病药物注射技术指南》[18]中胰岛素的作用特点将本研究中涉及的胰岛素分为超短效?短效?中效?长效和预混胰岛素?引起患者胰岛素过敏的原因有很多,如患者高敏体质,本研究中有18.56%的患者曾对多种药物或食物过敏;此外,糖尿病的生理病理机制可能改变皮肤代谢和稳态,促进糖尿病相关的皮肤病并发症;胰岛素生产过程中的一些赋形剂和辅料也会是引起过敏的原因,如间甲酚?锌?甘油等?有学者推测用于合成重组人胰岛素或胰岛素类似物的酵母或细菌的微生物成分可能是过敏原[19];在胰岛素的制造和纯化过程中,蛋白质的错误折叠也可能是过敏原因之一;一些胰岛素小瓶的瓶塞含有乳胶[20],当胰岛素被提取时,乳胶会污染针头,许多针头使用硅酮或其他润滑剂,也可能是过敏原;在一些使用胰岛素泵的患者中,不排除因胰岛素泵的原因导致的过敏或加重过敏的可能性,例如FreeStyle-Libre型葡萄糖传感器引起了许多过敏性接触性皮炎,其中丙烯酸异冰片酯被认为是过敏原之一;注射方式不正确也会导致过敏的发生[21];此外,表皮中存在大量的抗原呈递朗格汉斯细胞,这些细胞可增强人胰岛素抗原成分的呈递,如间甲酚和苯酚,其作为半抗原可介导局部免疫反应[22]?胰岛素引起的过敏反应,从轻微的局部反应到严重的全身反应不等,本研究胰岛素过敏反应类型以局部皮肤反应为主,与袁晓勇等[23]报道的结果类似?胰岛素的超敏反应根据其病理生理机制的不同可分为3种类型:Ⅰ型为免疫球蛋白E介导的快速反应,Ⅲ型为免疫复合物反应,由免疫球蛋白G(immunoglobulin
G,IgG)和免疫球蛋白M(immunoglobulin M,IgM)介导,而Ⅳ型是T细胞介导的延迟反应?其中Ⅰ型是最常见的,通常可以通过使用某种类型的胰岛素或胰岛素泵脱敏来成功治疗?初期治疗包括使用抗组胺药,并改用其他的胰岛素制剂?在更严重的过敏反应中,可以联合使用1种以上的抗组胺药?有些单克隆抗体也可以用于胰岛素的抗过敏治疗[24]?对于2型糖尿病患者,可以考虑停用胰岛素,改用口服降糖药或胰高血糖素样肽1激动剂?脱敏治疗可以选用传统皮下注射胰岛素或胰岛素泵进行治疗,根据皮试结果选择过敏程度小的胰岛素种类进行脱敏,以小剂量?低浓度起始,逐渐增加胰岛素的剂量[25],如果出现过敏反应则重复最后一剂胰岛素,直到过敏反应消退[26]?持续皮下胰岛素输注避免了重复注射,但其治疗费用相对较高?本研究中大部分患者采用了传统胰岛素或胰岛素泵脱敏治疗,大部分脱敏成功,少数患者脱敏失败?有报道称奥马利珠单抗可能是胰岛素过敏控制不充分的理想治疗方法[27],这种药物的不良反应发生率很低,即使在过敏反应的情况下,脱敏方案也得到了成功的应用[28],然而目前还没有标准化的奥马利珠单抗治疗胰岛素过敏的方案?综上所述,随着人胰岛素和胰岛素类似物的出现及制剂技术的发展,胰岛素产生的过敏率大大降低,但过敏现象仍然存在,不同程度的过敏会影响患者的生活质量,降低用药依从性,严重者会危及生命?本研究通过汇总分析近10年国内外人胰岛素及其类似物的过敏反应病例,为临床个体化用药和合理用药提供参考?多种脱敏治疗方法及抗过敏治疗手段为医师和患者带来更多的选择,医护人员需要根据患者的实际情况选择胰岛素及脱敏治疗方法?
684例次头孢哌酮钠/舒巴坦钠致严重过敏反应发生情况及影响因素
孢哌酮钠/舒巴坦钠具有疗效显著、广谱及低毒等优势，因而在临床上广泛应用，但其药品不良反应（adverse
drug reaction，ADR）报道也日益增多［1-2］。国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）公布的《2018年药品不良反应监测年度报告》［3］显示，抗感染药物中头孢菌素类药物报告数量居首位，抗感染药物严重报告累及器官系统主要是皮肤及其附件损害和全身性损害。严重过敏反应是指机体在接触过敏原后突发的、严重的、可危及生命的全身性过敏反应［4］。其症状轻重不同，一般在接触过敏原后数分钟到数小时内发生，并可累及心血管、呼吸、神经、消化系统及皮肤黏膜组织［5］。本研究拟借助医疗机构药品不良事件主动监测与智能评估警示系统（the adverse
drug events active surveillance and assessment system，ADE-ASAS）［6］回顾性分析解放军总医院（以下简称我院）2013年7月至2018年6月使用头孢哌酮钠/舒巴坦钠的住院患者电子医疗信息，旨在获取大样本用药人群中该药物相关严重过敏反应的发生规律及特点，为临床合理使用提供依据.
资料与方法
采用真实世界研究方法（real-world study，RWS），利用ADE-ASAS回顾性自动监测2013年7月至2018年6月我院使用注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠（辉瑞制药，规格：1.5 g，商品名：舒普深）的所有住院患者电子信息.
1.2 方法
1.2.1 病例筛选方法 使用ADE-ASAS中基于决策树法的过敏性休克模块［7］进行事件配置器设置，不设置排除条件。双人评价系统报警病例。1.2.2 阳性病例筛选及判定 ADE-ASAS自动监测筛查出的报警病例，由2名研究者分别独立逐一进行因果关联性评价，评价为严重过敏反应者即为阳性病例。严重过敏反应的判断标准依照《严重过敏反应急救指南》［8］推荐意见中的诊断标准，用药后出现以下任一情况诊断为严重过敏反应：①皮肤和（或）黏膜系统症状及呼吸系统症状和血压下降或其相关的终末器官功能障碍中任一系统症状；②皮肤黏膜组织症状、呼吸系统症状、血压下降或终末器官功能受累、持续的胃肠系统4种症状中2项及以上症状；③婴儿与儿童收缩压低于相应年龄的正常值或比基础值下降>30%，成人收缩压低于90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或比基础值下降>30%。严重过敏反应的分级参照该指南中的分级标准，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级，以患者出现的最严重症状为准。当评价结果不一致时，通过共同讨论解决，最终确定阳性病例。同一患者停止用药48 h以上再次使用，记为2个例次。1.2.3 抽样与分组方法 将所有严重过敏反应阳性病例纳入病例组。根据阳性病例数，按照1∶4的比例随机抽取使用头孢哌酮钠/舒巴坦钠未发生严重过敏反应的病例资料组成对照组。
1.3 统计分析方法
利用Microsoft Excel 2013对数据进行整理；利用SPSS 24.0统计学软件进行统计学分析。计量资料，若满足正态分布则采用t检验，若不满足则采用秩和检验（Mann-Whitney U检验）；计数资料比较采用χ2检验；采用多因素logistic回归分析相关影响因素。P<0.05为差异有统计学意义.
2.1 系统自动监测及人工评价结果
在监测时间段内，使用头孢哌酮钠/舒巴坦钠的住院患者28 117例、共计31 684例次。患者平均年龄（62.3±22.4）岁，其中男性20 419例次，女性11 265例次；系统报警病例152例次，经人工评价确定为头孢哌酮钠/舒巴坦钠相关严重过敏反应28例，计算得到ADE-ASAS系统报警阳性率18.42%，头孢哌酮钠/舒巴坦钠致严重过敏反应的发生率为0.88‰。28例头孢哌酮钠/舒巴坦钠相关严重过敏反应病例的关联性评价结果，很可能19例，可能9例，无ADR再暴露病例。依照严重过敏反应分级标准分为Ⅰ级15例，Ⅱ级12例，Ⅲ级1例，详见表1。28例严重过敏反应病例中有14例（50%）为单次用药，症状发生在首次用药过程中或用药后12 h内，随即停药或更换其他抗感染药物，其中6例在输注过程中出现症状；有14例（50%）为长期用药，出现症状时间距首次用药时间最长者为首次用药后17 d，患者出现颜面部及颈部皮肤充血、皮疹，为Ⅰ级严重过敏反应；长期用药的14例中也有3例为输注过程中出现症状，距首次用药时间分别为36 h、3 d和5 d。
2.2 对照组与病例组各指标分析
进一步的病例对照研究中，病例组男性16例、女性12例，对照组男性74例、女性46例。病例组年龄（62.0±20.7）岁，对照组年龄（65.7±20.5）岁。2组患者性别、年龄、体质指数、饮酒史、单次给药剂量等方面差异无统计学意义；过敏史、吸烟史、风湿免疫疾病方面差异有统计学意义
2.3 头孢哌酮钠/舒巴坦钠相关严重过敏反应影响因素的logistic回归分析
以是否发生严重过敏反应设为因变量，以上述分析中差异有统计学意义的过敏史、吸烟史、风湿免疫疾病设为自变量，存在赋值为1，不存在赋值为0，进行多因素logistic分析，结果显示过敏史、风湿免疫疾病是头孢哌酮钠/舒巴坦钠相关严重过敏反应的影响因素
讨论
3.1 严重过敏反应的发生情况分析
以往国内关于头孢哌酮钠/舒巴坦钠致ADR的分析中表明，该药物以皮肤及其附件损害、全身性损害最多见，主要临床表现为皮疹、瘙痒、红斑、过敏样反应、过敏性休克等。刘宪军等［9］研究发现，北京地区109例头孢哌酮钠/舒巴坦钠致ADR病例中，皮肤及附件损害51例、全身反应9例，共占55.05%。李硕硕等［10］研究也发现，518例次头孢哌酮钠/舒巴坦钠致ADR病例中，皮肤及其附件损害164例次、全身性损害160例次，共占62.55%。但以往国内尚无该药物相关严重过敏反应发生率的报道。头孢哌酮钠/舒巴坦钠说明书中一项12 808例用药患者研究显示，皮疹与发热的ADR发生率分别为0.45%、0.21%。本研究结果显示，头孢哌酮钠/舒巴坦钠导致严重过敏反应的发生率为0.88‰，属于罕见ADR。28例ADR依照严重过敏反应分级标准分为Ⅰ级15例，Ⅱ级12例，Ⅲ级1例，未出现Ⅳ级严重过敏反应。这得益于我院使用头孢哌酮钠/舒巴坦钠前，按要求均进行原药皮试试验，但这也提示临床使用该药物时，即使皮试阴性也不可掉以轻心。28例ADR病例中有9例（其中3例为多次用药）症状出现在输注头孢哌酮钠/舒巴坦钠过程中，与文献［11］报道的用药30 min内是头孢哌酮钠/舒巴坦钠致过敏性休克发生高峰期结果相似。另有1例患者出现症状时间距首次用药后17 d，王维欣等［12］也曾报道过1例头孢哌酮钠/舒巴坦钠导致迟发过敏性紫癜。故建议临床上应对即使曾经用过或多次使用该药的患者，也应加强用药监护，警惕严重过敏反应的发生，一旦出现该类ADR，应及时停药，并作相应处理。
3.2 严重过敏反应的危险因素分析
严重过敏反应的发生与所使用药物内在的致敏原及患者自身的过敏体质密切相关。头孢菌素本身无免疫原性，其高分子聚合物杂质才是主要的抗过敏原［13］。林辉龙［14］一项对328例头孢菌素类药物致过敏性休克的分析表明，过敏史是该类药物引起过敏性休克发生的重要因素，且过敏性休克与性别、年龄无关。本研究与对头孢哌酮钠/舒巴坦钠相关严重过敏反应的性别、年龄等因素进行统计学分析，亦发现性别、年龄的差异无统计学意义；多因素logistic分析显示过敏史及风湿免疫疾病是严重过敏反应的危险因素。这可能与有过敏史或风湿免疫疾病的患者机体反应性发生改变有关［15］。这也提醒医务人员务必给予足够的重视，在使用头孢哌酮钠/舒巴坦钠前，仔细询问患者的过敏史、既往疾病史，规范皮试操作，以减少严重过敏反应的发生。
3.3 信息化主动监测应用优势
ADE-ASAS可提取医院信息系统（hospital information system，HIS）数据库中的海量信息，对用药患者的相关检验指标及特征词集进行智能化分析，筛选出报警病例，再通过人工评价加以甄别确认为阳性病例。利用ADE-ASAS开展基于真实世界证据的信息化主动监测与安全性评价研究，能够高效快捷低成本的获得目标药物目标ADR的准确发生率［16］。本研究中所用ADE-ASAS的“过敏性休克”模块，是采用决策树法作为文本分类算法的。决策树法的文本分类器为规则性文本分类器，其文本分类规则由医疗文本研究结果与专家意见共同组成［17］。本研究借此回溯了医院信息系统五年中31 684例次头孢哌酮钠/舒巴坦钠用药患者的电子医疗数据，切实显现出ADE-ASAS应用于大样本真实世界用药评价的优势.
维生素C在临床中主要用于维生素C缺乏病的治疗以及维生素C的补充治疗，有针剂与口服制剂两种剂型，在临床应用中多采用与其他药物联用的方式起到治疗效果，因此就不得不注意维生素C与药物间的联用情况.
复方木香铝镁与维生素C
复方木香铝镁是一种胃黏膜保护剂，与维生素类药物联用后会干扰维生素的吸收与清除，影响维生素的治疗效果，因此复方木香铝镁应避免与维生素C联用。
磺胺类药物与维生素
像磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑等磺胺类药物与维生素C联用后一方面会增加维生素C的排泄量，降低其治疗效果；另一方面如果长期使用两种药物进行治疗时，大剂量的维生素C会促使磺胺类药物在肾脏内形成结晶，因此两种药物应避免联用.
碳酸氢钠与维生素C
碳酸氢钠偏碱性，维生素C偏酸性，两种药物联用会发生中和反应，使两药物的疗效均降低，因此两药物应避免联用.
红霉素与维生素C
红霉素属于大环内酯类抗菌药物，在碱性环境中其抗菌作用会随着PH值的增高而增高，而维生素C偏酸性，两者联用后红霉素在酸性环境中会被大量分解破坏，影响其抗菌效果，因此红霉素不宜与维生素C联用.
维生素B与维生素C
维生素B为两性化合物，其氧化性大于还原性。而维生素C具有较强的还原性，当维生素C与维生素B合用时会发生氧化还原反应，维生素C会促使维生素B破坏为还原性维生素B而失去疗效。因此维生素B不宜与维生素C联合使用.
维生素B12与维生素C
服用大剂量的维生素C会破坏肝脏内维生素B12的合成，因此维生素B12缺乏者不宜大量摄入维生素C，以免造成贫血情况.
维生素K与维生素C
维生素C具有较强的还原性，而维生素K具有一定氧化性，两药物配伍后会发生氧化还原反应，维生素K易导致失效，因此两药物不宜联用.
钙剂与维生素C
服用大剂量的维生素C会促使钙剂在肾脏形成结晶，因此维生素C应避免与钙剂联用.
环丙沙星与维生素C
维生素C可降低环丙沙星的口服生物利用度，减少环丙沙星的吸收，从而降低其疗效。因此在两药物联用时需酌情调整环丙沙星使用剂量或者改用氧氟沙星进行治疗.
去铁胺与维生素C
维生素C可以促使去铁胺对铁的络合，增加尿铁的排出量，降低其疗效，因此两药物联用期间可适当增加去铁胺的使用剂量.
普萘洛尔与维生素C
普萘洛尔与维生素C同时服用后，维生素C会促使普萘洛尔的平均峰值血浆浓度及药时曲线下面积显著降低，影响普萘洛尔的治疗效果.
因此建议错开普萘洛尔与维生素C的服用时间或根据患者病情需要适当增加普萘洛尔的使用剂量
醋甲胆碱与维生素C
醋甲胆碱为M胆碱受体激动剂，可以通过收缩支气管平滑肌，使支气管分泌增加.
但与维生素C联用后，由于维生素C影响花生四烯酸的代谢，并且干扰前列腺素的产生，从而能够减小醋甲胆碱引起的气道反应，因此两药物联用期间需适当增加醋甲胆碱的使用剂量，以免影响治疗效果.
富马酸亚铁与维生素C
富马酸亚铁与维生素C联用后，维生素C可以促使富马酸亚铁的吸收，但同时也会增加胃肠道反应的发生几率，因此两药物联用期间需密切关注胃肠道反应的发生情况，必要时需及时减少使用剂量.
炔雌醇与维生素C
口服1g维生素C能使炔雌醇单次口服生物利用度提高到60%-70%，因此两药物联用时需注意剂量的调整.
抗凝血药物与维生素C
口服大剂量的维生素C可以干扰肝素、华法林钠等药物的抗凝效果，缩短凝血酶原时间，因此联用期间需根据抗凝血效果随时调整维生素C的使用剂量.
乙酰半胱氨酸与维生素C
维生素C为偏酸性药物，与乙酰半胱氨酸联用后会降低其疗效，因此在联用期间需密切关注乙酰半胱氨酸的治疗效果，必要时需调整使用剂量或更换其他药物进行对症治疗.
叶酸与维生素C
维生素C为偏酸性药物，与叶酸同时服用后，维生素C会抑制叶酸在胃肠道中的吸收，促使叶酸在酸性环境中迅速分解，从而导致叶酸药效降低
因此在临床应用中用于贫血治疗时，建议两种药物错开时间服用，建议间隔1小时.
达克罗宁与维生素
将维生素C片压碎后敷于创面会起到伤口愈合的作用，达克罗宁具有一定的止痛作用，但两者联用后会因为PH值的不同，使达克罗宁的解离值受到影响，导致其作用时间延迟，因此两药物不建议联用
除了需要注意维生素C口服制剂的联用禁忌外，也要注意其注射制剂不宜配伍的药物，维生素C因为其较强的还原性，以及性质不稳定，见光容易加快分解，因此需避光保存并建议单独静脉滴注维生素C看似普通的药物，需要注意的配伍禁忌颇多，临床应用中需格外注意，做到安全、有效、合理的使用
有些药品由于制作工艺和作用机理的不同，只能整片吞服，掰开反而影响药效，如硝苯地平控释片
服药应遵循药品说明书，掌握正确的服用方法，才能发挥药效，否则不但不起作用，反而导致严重的不良后果
不同药物的性质不同
在胃中易被破坏的药物，如胰岛素就不能制成口服制剂，而要制成针剂使用。有些药物性质不稳定，如遇空气、光线和水分易分解、变质，易导致降效或失效，因此需要制成片剂、丸剂，甚至还需要包衣
同一种药物剂型不同疗效,也可能会完全不同
如硫酸镁制成药水，热敷可以消肿，口服可以导泻；而制成针剂就成了抗惊厥药，用于治疗尿毒症、破伤风与高血压性脑病等
缓控释制剂
有些药物半衰期很短，长期服用依从性较差，容易漏服或是错服，因此研发人员绞尽脑汁，通过各种高科技手段（单层膜溶蚀系统、渗透泵系统、微囊技术等）将这类药物制成缓控释制剂，减少每天的服药次数，大多数药物只需一天服用一次，大大增强了患者的用药依性.
缓控释制剂常见用药误区
错误服法1——碾碎
张先生，因老年高血压长期服用硝苯地平缓释片（10 mg/ 片），每日2次、每次1片，血压控制良好。但近几日气温骤降，张先生发觉有头晕、心悸等不适，故于下午5时自测血压，血压为170/110 mmHg，考虑加服硝苯地平缓释片。但因考虑到缓释制剂起效慢，故自行将硝苯地平缓释片碾碎后吞服，1h 后自测血压，血压降至140/90mmHg。
晚上7时，张先生自测血压发现，血压又升至160/100
mmHg，认为血压控制效果不佳，遂又碾碎1片硝苯地平缓释片吞服。半小时后，张先生出现头晕、头痛、恶心、心悸和胸闷症状，继而发生意识模糊，被家人送至医院急诊抢救
患者由于短时间内连续服用了碾碎的硝苯地平缓释片，而碾碎的硝苯地平缓释片会突然释放出较大剂量的硝苯地平，由此诱发了心源性休克
错误服法2——掰开
一位老年女性高血压病患者，清晨口服硝苯地平控释片后，降压不平稳，上午（特别是清晨）血压骤降，而下午血压回升。经详细询问，发现患者将硝苯地平控释片掰开服用而导致血压骤降
神经科常遇到老年高血压患者在服用硝苯地平控释片后，自诉此药不好，甚至说其是假药，问其原因，回答“服药后未吸收，整片药随大便排出来了”
临床医师或药师应充分向患者告知，此类药物服药后，药片中的非活性成分可完整地通过胃肠道，不溶的外壳随大便排出.
一、什么是热玛吉？
“热玛吉”一词来源于英文“Thermage”的音译，最早是一家美国医疗器械公司“THERMAGE, INC.”（后来SOLTA MEDICAL, INC.公司的前身）及其所生产的一系列射频美容设备（如Thermage CPT System）的名字。该产品在引入中国后，经其代理人和经销商等广泛宣传推广，使得“热玛吉”这个名字作为美容产品普遍被大众知悉，甚至一度在美容行业中作为射频美容设备这一类产品的代名词。
二、能起到什么作用？
射频美容设备的工作原理是利用特定频率的电流直接流经人体组织产生热效应，对皮肤及皮下组织进行加热收缩以促进胶原蛋白新生，以达到减轻皮肤皱纹等作用。射频美容设备的原理与外科手术中所使用的“高频电刀”相同，频率通常相似或略高，通过增大治疗电极与人体的接触面积以降低电流密度，从而使得组织温升保持在一个可接受的范围内，既保护人体正常组织不受损伤，又实现了刺激胶原新生的目的.
除了上述使用方式，某些射频美容设备也会使用较小接触面积的治疗电极（通常为阵列式微电极），使得人体皮肤在电极接触点处产生较大的电流密度从而造成皮肤的损伤剥脱（类似点阵二氧化碳激光的治疗效果），促进皮肤新生以改善皮肤皱纹和痤疮瘢痕等症状。还有一种射频美容设备在阵列电极的基础上引入射频微针，通过穿刺方式可直接将射频能量作用于真皮组织等更深层次，以达到更好的治疗效果.
常规的射频美容设备采用双极或多极射频方式，使得能量更趋近于皮肤及浅表层，如果采用单极射频或增加额外的调制脉冲，使得射频能量有可能作用于更深层的脂肪组织，从而实现减脂的效果。目前曾有相关用途的产品申报注册，但未获得批准。已批准射频美容设备的用途仅包括皮肤皱纹和萎缩性瘢痕.
三、有什么风险？
由于射频美容设备本质仍然是利用电流对人体的热效应，因此设备需符合相关通用和专用电气安全标准的要求，否则可能会对人体产生电击、刺激等危害。此外，基于不同的电流频率和人体组织特性，电流流经人体的深度和区域范围会有所区别，相应的组织均会产生不同程度的热量和温升，存在组织烫伤的可能。射频能量和特点和组织特性决定了其作用深度通常不会太深，主要集中在皮肤和浅表组织，为了增加患者的耐受程度，这类产品通常会采取表面降温或表皮麻醉等措施，以提高治疗的有效性，但同时也会带来更高的组织热损伤风险，为确保使用的安全性，要求患者必须处于清醒感知状态，不允许在深度甚至全身麻醉的情况下进行治疗。除了常见的皮肤红肿、组织烫伤等不良事件外，对皮肤进行有创或剥脱治疗的产品也会存在色沉的风险（与激光治疗类似）。如果使用无证产品、超范围使用或不正规操作等，更会大大增加电击、烫伤等危害发生的概率.
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药品通用名称 |
不良反应事件 |
上报科室 |
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头孢他定 |
皮肤系统 |
ICU |
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蛇毒血凝酶 |
皮肤系统 |
消化内科 |
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卡络磺钠/TD; |
皮肤系统 |
消化内科 |
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天麻素注射液 |
皮肤系统 |
神经内科 |
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果糖注射液 |
皮肤系统 |
产科 |
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缩宫素注射液 |
皮肤系统 |
产科 |
|
莫西沙星注射液 |
皮肤系统 |
血液肿瘤科 |
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舒普深 |
皮肤系统 |
消化科 |
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奥硝唑注射液 |
皮肤系统 |
消化内科 |
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卡洛磺钠注射液 |
消化系统 |
胸外科 |
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来立信 |
消化系统 |
胸外科 |
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头孢唑肟 |
消化系统 |
泌尿外科 |
|
地佐辛注射液 |
消化系统 |
泌尿外科 |
|
头孢地嗪（韩国） |
消化系统 |
泌尿外科 |
|
地佐辛注射液 |
消化系统 |
泌尿外科 |
|
地佐辛注射液 |
消化系统 |
泌尿外科 |
|
头孢地嗪（韩国） |
消化系统 |
泌尿外科 |
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阿奇霉素 |
胃肠道反应 |
儿科 |
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